与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌(SCLC)以往的研究处于举步维艰、艰难前行的状态。2015年世界肺癌大会(WCLC)上，我们欣喜地看到在精准医疗的大浪潮下，SCLC在DNA修复、靶向Notch通路、免疫靶向治疗等研究方面也成为今年WCLC的亮点，SCLC神经内分泌细胞起源、Notch信号参与调节神经内分泌分化、Notch配体DLL3抗体偶联药物克服耐药及免疫靶向药物治疗均给我们带来耳目一新的感觉;目前存在争议的胸部放疗也是今年WCLC的一个热点。这些研究将对SCLC治疗产生深远影响，下面就本次WCLC上SCLC领域几项有意义的研究与大家共同分享。――程颖教授

利用机体的免疫系统来治疗肿瘤是人们多年来的梦想，研究者进行了诸多尝试，直到近几年靶向检查点(checkpiont)的治疗在黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、尿道癌等多种实体瘤中获得突破性进展，才使抗肿瘤免疫治疗迈向现实。

SCLC免疫靶向治疗崭露头角

Pembrolizumab(MK-3475)是一种高选择性人源抗程序性死亡受体1(PD-1)的IgG4κ单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1结合，促进肿瘤抗原特异性T细胞的增殖、活化，进而杀伤肿瘤细胞。2014年获得美国食品与药物管理局(FDA)批准用于无法切除或转移性黑色素瘤的治疗。在其他瘤种如膀胱癌、肺癌、胃癌、头颈部肿瘤中的研究也正在进行。SCLC发展迅速，早期转移，初始治疗敏感，但很快复发耐药，是最具侵袭性的肺癌亚型，EP(依托泊苷+顺铂)方案作为标准治疗近40年没有改变，有效的治疗药物有限。研究发现SCLC基因组不稳定，突变负荷高，理论上存在较高的肿瘤抗原，可能对checkpiont治疗更敏感。

研究目的及方法介绍

KEYNOTE-001研究证实选择PD-L1阳性的患者可以提高pembrolizumab的疗效。KEYNOTE-028研究是在PD-L1阳性晚期实体瘤中评价pembrolizumab疗效和安全性的Ⅰb期研究，其中包括经标准治疗失败的PD-L1阳性的SCLC患者。研究的主要终点为药物的安全性、耐受性和客观缓解率。通过免疫组化应用22C3抗体评价PD-L1的表达，PD-L1阳性的标准为瘤巢中≥1%的细胞PD-L1表达，或者在间质中出现PD-L1的阳性条带。研究筛查了157例SCLC患者，有足够组织样本的SCLC共147例，其中PD-L1阳性患者42例(28.6%)，截止2015年6月24日，共有24例患者入组，中位年龄为60.5岁，男性有14例(58.3%)，接受pembrolizumab单药10mg/kg，每2周期1次，共24个月或直至出现疾病进展(PD)。

研究结果

在2例以上患者中出现的任何级别的毒性共15例(62.5%)，包括：关节痛4例(16.7%)、衰弱无力4例(16.7%)、恶心2例(8.3%)、疲乏2例(8.3%)、过度流泪2例(8.3%)、肌痛2例(8.3%)、皮疹2例(8.3%)。1例以上患者出现的3~5级的毒性包括：衰弱无力1例(4.2%)、血胆红素升高1例(4.2%)、结肠炎1例(4.2%)、肠源性贫血1研究结果例(4.2%)。至少在1例以上患者中发生的免疫相关毒性包括：自身免疫性甲状腺炎2级1例(4.2%)、结肠炎5级1例(4.2%)。

24例患者中部分缓解(PR)7例、疾病稳定(SD)1例、疾病进展(PD)10例，未进行疗效评价6例;客观反应率(ORR)29.2%、疾病控制率(DCR)33.3%。7例PR患者中6例仍在治疗，中位缓解持续时间(DOR)为29.3周，同时研究也评价了PD-L1表达与疗效的关系，发现肿瘤组织癌巢中无论是肿瘤细胞还是免疫细胞，PD-L1的表达与pembrolizumab治疗疗效相关，没有统计学差异(P=0.235)。研究认为pembrolizumab在PD-L1阳性SCLC中有良好的抗肿瘤活性，安全性和毒性与用于其他肿瘤的临床研究相似。

研究意义

这项Ⅰb期研究前瞻性地检测了所有患者肿瘤组织PD-L1的表达，选择PD-L1阳性的相对优势人群作为研究对象。研究观察到了checkpoint抑制剂在PD-L1阳性SCLC中强研究意义劲的持久缓解，为免疫靶向药物治疗SCLC提供了新证，进一步研究结果也值得拭目以待。除pembrolizumab单药外，pembrolizumab联合放化疗，另外一种PD-1单抗nivolumab联合化疗、联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂ipilimumab、联合抗趋化因子受体(CXCR4)抗体治疗SCLC的治疗正在进行中，免疫疗法正在逐渐改变SCLC的治疗模式。

优化免疫靶向治疗任重道远

虽然免疫靶向治疗在SCLC中获得了令人兴奋的结果，但仍然有许多问题值得探索。

免疫靶向治疗的优势人群

目前缺乏预测和预后生物标志物来筛选优势人群，虽然PD-L1被认为是最有潜力的生物标志物，但CheckMate032研究中无论PD-L1表达情况如何，都观察到临床缓解，PD-L1的表达并未能准确预测抗PD-1/PD-L1治疗的疗效，这与免疫调控网络复杂、有众多细胞及因子参与、抑制某条免疫抑制通路可能会导致其他免疫抑制通路的激活有关。例如，今年WCLC上有研究者报告PD-L1蛋白在肿瘤浸润的免疫细胞(TIIC)中的表达高于肿瘤细胞，PD-L1蛋白阳性与更多的TIIC浸润相关，免疫微环境在PD-1/PD-L1途径中发挥重要作用。另外，其他免疫通路分子能否作为免疫靶向治疗的预测标志物仍需要研究。

免疫靶向治疗的方法学研究

目前对于checkpoint分子的检测仍无统一标准，未来需要确立标准检测方法、判读标准以及切点(cutoff)值等。此外，免疫靶向药物对机体产生潜在的、获益的免疫应答是动态过程，对外周血中checkpoint分子表达情况实现动态监测对于临床治疗或许有重要的指导意义。

我们在2015美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上也首次报告了SCLC患者外周血中CTLA-4、PD-1和PD-L1的分布与临床意义，并发现化疗前后CD4+CD25+CTLA-4+细胞的比例发生了改变，提示其在预测疗效中有潜在价值，虽然还须扩大病例、验证检测方法的可重复性，明确其临床价值和可行性，但也为以后的临床研究提供了参考。

今年WCLC上我们另一项研究探索了SCLC外周血髓样抑制细胞的预后和预测价值，研究共检测了228例细胞学或病理学确诊的SCLC患者，患者中位年龄为58岁，吸烟者占61.8%，其中局限期患者147例，广泛期患者81例。患者分别在治疗前和化疗两个周期末采血，应用流式细胞术检测外周血中骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)表达水平，并分析了MDSC水平与临床疗效及患者生存的相关性。

研究发现，治疗后患者的MDSC水平与治疗前相比有变化，2周期化疗后MDSC的表达水平较治疗前明显降低[(17.61±6.69)%对(8.47±5.51)%，P<0.001]。此外，MDSC水平与化疗疗效相关，无论是基线还是两个周期化疗后，PD患者MDSC的水平均高于对治疗有反应的患者[临床完全缓解(CR)+PR+SD]，基线为(18.42±8.89)%对(15.85±9.07)%(P=0.026);第2个化疗周期末为(10.65±6.73)%对(8.20±5.31)%(P=0.045)。在分析MDSC与预后的相关性时，我们选择了P值连续性小于0.05所对应的最低MDSC值(16%)为cutoff值，发现基线时MDSC≥16%和MDSC<16%的患者预后总生存(OS)具有明显差异(P=0.022)。目前OS还不成熟，MDSC与预后的相关性仍须进一步研究。

本研究首次报告了SCLC患者外周血中存在MDSC，其特征性细胞表面标志为CD11b+CD33+HLA-DR-，其细胞形态属于单个核细胞，MDSC的水平与化疗疗效相关，MDSC可能是SCLC新的预后、预测标志物，也可能成为潜在治疗靶点。

免疫靶向治疗亟待解决的问题

对于肺癌患者，checkpoint抑制剂能否用于一线治疗?一线治疗时给药时机如何选择?能否与化疗药物或靶向药物联合应用?联合用药后毒性能否耐受?不同复发类型的患者接受免疫靶向治疗是否有差异等问题仍不明朗。所以，未来探索免疫靶向治疗的预测标志物从而筛选获益人群、开展更多联合治疗模式的临床研究对于肺癌的治疗具有重要意义。

结语

目前我们只窥见肺癌免疫治疗的冰山一角，人体免疫系统是错综复杂的信息网络，随着人体机能的变化而改变，揭示抗肿瘤免疫与人体的相互作用的机制将开启抗肿瘤精准免疫治疗的大门。