2015ASCO晚期 NSCLC系统治疗指南更新及启示

周彩存 教授

2015 年 ASCO指南更新收集了73项Ⅲ期随机对照临床试验， 内容涵盖了阿法替尼 (afatinib) ，色瑞替尼(ceritinib)， 克唑替尼(crizotinib)， 厄洛替尼(erlotinib)， 继续维持治疗以及换药维持治疗等。笔者就此次更新与读者 进 行 分 享 [ 文 中 A (high)、B(intermediate)、 C(low)为 证 据 级 别 ，Ⅰ(strong)、Ⅱ(moderate)、Ⅲ(weak)为推荐级别]。

一线治疗

表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变， 或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排阴性或状态未明 ，体力状态评 分(PS)为 0-1 分(或某些 2 分)的晚期非鳞NSCLC患 者推 荐 使 用 顺 铂 联 合 多西他赛/紫杉醇/培美曲塞/长春瑞滨(证据级别： A，推荐级别： Ⅰ); 卡铂联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇/培美曲塞/多西他赛(证据级别： A，推荐级别： Ⅰ); 不含铂双药联合(证据级别： B，推荐级别：Ⅲ)。 对于非鳞 NSCLC， JMDB 研 究 证实顺铂联合培美曲塞优于顺铂联合吉西他滨， 因此，更新委员会不建议吉西他滨联合铂类药物应用 于此类患 者 。而对于卡铂联合 方案， 并没有明确证据证实各联合方案在疗效方面有显著性差异，而仅仅在毒副反应方面存在差异。

简而言之，双药联合方案优于单药，目前并没有美国食品与药物管理局(FDA)批准的不含铂双药联合方案， 荟萃分析显示顺铂在疗效方面稍微优于卡铂， 增加的毒副反应需要注意， 各种联合方案的选择更多的基于潜在的毒副反应。

EGFR/ALK 基因状态阴性或状态未明， 无贝伐珠单抗使用禁忌证(含有鳞癌成分、 大咯血、 器官功能不足、 PS 评分>1 分、 严重的心血管疾病、 未控制的高血压)的晚期非鳞 NSCLC 患者推荐在卡铂+紫杉醇方案基础上加入贝伐珠单抗(证据级别： B， 推荐级别： Ⅱ)。暂时缺乏足够证据推荐培美曲塞联合卡铂及贝伐珠单抗应用于此类患者。EGFR/ALK 基因状态阴性或状态未明， PS 评分为 2 分的晚期非鳞 NSCLC 患者 推荐使用单药化疗(证据级别： B，推荐级别： Ⅲ)或姑息治疗(证据级别：B， 推荐级别： Ⅰ)， 或联合治疗。尽管两项小型临床研究发现双药联合化疗相 对 于 单 药 化 疗 可 显 著 延 长 PS 评 分为 2 分 的 患 者 的 生 存 ， 但 目 前 仍 缺 乏足够证据推荐双药联合方案用于此类患者。另外， 在临床实践中， 目前尚缺乏客观有效的评价工具协助医师判定哪些患者可以耐受以及从联合治疗中获益， 从而改善PS 评分。

EGFR/ALK 基因状态阴性或状态未明， PS 评分为 0~1 分(或某些 2 分)的晚期肺鳞癌患者推荐使用顺铂联合多西他赛/吉西他滨/紫杉醇/长春瑞滨(证据级别： A， 推荐级别： Ⅰ); 卡铂联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇/多西他赛(证据级别：A， 推荐级别： Ⅰ); 不含铂双药联合(证据级别：C， 推荐级别： Ⅲ)。基于 JMDB 研究， 不推荐培美曲塞联合铂类应用于肺鳞癌患者。同样， 对于肺鳞癌患者， 含铂双药联合方案优于不含铂双药联合方案， 各种联合方案的选择更多基于潜在的毒副反应。

EGFR/ALK 基因状态阴性或状态未明， PS 评分为 2 分的晚期肺鳞癌患者推荐使用联合化疗、 单药化疗(证据级别： B， 推荐级别： Ⅲ)或姑息治疗(证据级别： B， 推荐级别： Ⅰ)。伴有 EGFR 敏感基因突变， PS 评分为 0~1 分(或某些 2 分)的晚期 NSCLC 患者 推荐使用阿法替尼(证据级别： A， 推荐级别： Ⅰ)、 厄洛替尼(证据级别： A， 推荐级别： Ⅰ)或吉非替尼(证据级别： A， 推荐级别： Ⅰ)。7 项Ⅲ期临床研究一致 证 实 ，在 伴 有 EGFR 敏 感 基 因 突 变 的 晚 期NSCLC 患者中， 阿法替尼、 厄洛替尼、 吉非替尼均显著优于标准化疗方案， 可显著地延长患者的无进展生存(PFS)期， 提高缓解率及患者的生活质量， 因此推荐其用于此类患者。目前尚缺乏三种药物间头对头比较的成熟数据， 头对头比较吉非替尼和阿法替尼、吉非替尼和dacomitinib 的临床研究正在进行中。

伴有 ALK 融合基因， PS评分为 0~1 分(或某些 2 分)的晚期NSCLC患者推荐使用克唑 替尼(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)。 两项临床研究奠定了克唑替尼ALK融合基因阳性NSCLC 患者中的地位，分别证实克唑替尼在二线治疗中优于培美曲塞或多西他赛，在一线治疗中优 于培美曲塞联合顺铂，已经在2011 年获得了 FDA 的批准。

伴有 ROS1 融合基因， 以及 EGFR/ALK 基因状态阴性或状态未明， PS 评分为 0~1 分(或某些2 分)的晚期 NSCLC 患者推荐使用克唑替尼(非正式共识， 证据级别： C， 推荐级别： Ⅲ)。在一项包含 50 例 ROS1 融合基因阳性的 NSCLC 患者的I 期临床研究中， 3 例患者完全缓解、 33 例患者部分缓解， 中位无进展生存期达到了 19.2 个月。

EGFR/ALK 基因状态阴性或状态未明的晚期肺大细胞神经内分泌肿瘤患者推荐使用非鳞非小细胞肺癌一线化疗方案或依托泊苷联合铂类(非正式共识， 证据级别： C， 推荐级别： Ⅲ)。老年晚期非小细胞患者 化疗的选择不应该仅仅基于年龄(证据级别： A， 推荐级别： Ⅰ)。化疗或靶向治疗的选择应更多的考虑脏器功能以及并发症。

对于一线4 段化疗后疾病稳定或缓解的患者一线治疗中发生疾病进展或者在 4 个周期后疾病稳定而并没有继续缓解的患者，应当停止化疗， 双药联合方案最多不超过6 个周期; 一线化疗4 个周期后疾病稳定或缓解的患者，治疗方案中如果包含培 美曲塞， 可继续使用培美曲塞进行维持治疗; 若不包含培美曲塞，可 使 用 培 美 曲 塞 换 药 维 持 治 疗(非 鳞 癌 患者)， 或多西他赛、 厄洛替尼， 或停止化疗待疾病进展时使用二线治疗(培 美曲塞：证据级别：B，推荐级别：Ⅱ)。 在做出维持治疗的临床决策时，需要考虑病理类型、对诱导化疗的反应、突变状态，更重要的是，患者的选择。

二线治疗

EGFR/ALK 基因状态阴性或状态未明的晚期非鳞 NSCLC 患者单药多西他赛、 厄洛替尼、吉非替尼、培美曲塞均是可以接受的二线治疗方案(证据级别： A，推荐级别：Ⅰ)。在一项荟萃分析中发现，在二线治疗中，尽管双药联合方案相对于单药可显著延长患者的PFS期以及提高缓解率，但是并不能改善患者的总生存(OS)，并且有更多的毒副反应，因此，目前更偏向选择单药用于二线治疗。在一项Ⅲ期临床研究中， ramucirumab联合多西他赛 相对于多西他赛单药可延长患 者 的PFS 期 及 OS 期 ，因 此 ，在 2014 年 12 月 12 日 ，FDA 批 准 ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 用 于 一线 化 疗 失 败 的 晚 期 NSCLC 患 者 。

EGFR/ALK 基因状态阴性或状态未明晚期肺鳞癌患者单药多西他赛、 厄洛替尼、 吉非替尼均是可以接受的二线治疗方案(证据级别：A， 推荐级别： Ⅰ)。另外， 在 CheckMate017 研究中， 程序性死亡受体 1(PD-1)单抗 nivolumab 相对于多西他赛可显著延长此类患者的 OS 期， 目前， FDA 已批准 nivolumab 应用于一线化疗失败后的晚期肺鳞癌患者。

EGFR 敏感基因突变但对一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗不敏感患者推荐细胞毒药物联合化疗方案(非正式共识， 证据级别：B， 推荐级别：Ⅰ)。EGFR 敏感基因突变经一线 EGFR-TKI治疗有效但后续发生疾病进展 的患者二线治疗可考虑更换为化疗，或 更 换 为 另 一 种EGFR-TKI(非 正 式 共 识 ，证 据 级 别 ： C，推 荐级 别 ：Ⅲ )。 在 IMPRESS 研 究 中 ，一 线EGFR-TKI 治 疗 失 败 后 继 续 使 用 吉 非 替 尼 并联 合 化 疗 相 对 于 单 用 化 疗 ， 并 没 有 改 善 患 者生 存 。 目 前 对 于 更 换 为 另 一 种 EGFR-TKI的 策 略 也 无 定 论 ，在 LUX-LUNG 1 研 究 中 ，尽 管 阿 法 替 尼 相 对 于 安 慰 剂 并 没 有 延 长患 者 OS 期 ，但 PFS 期 可 延 长 至 3.3 个 月 ，因此 ，阿 法 替 尼 在 此 类 人 群 中 可 能 可 以 作 为一 种 治 疗 选 择 。

ALK 基因重排， 经一线克唑替尼治疗后发生疾病进展的患者二线治疗可考虑化疗(证据级别： A， 推荐级别： Ⅰ)或色瑞替尼治疗(证据级别： B， 推荐级别： Ⅱ)。色瑞替尼的推荐基于一项Ⅰ期临床研究， 在一线克唑替尼治疗失败的ALK 基因重排阳性的肺癌患者中， 色瑞替尼的缓解率达到 56%， 无进展生存期达到 6.9 个月。

老年晚期非小细胞患者同一线。

三线治疗

对于之前未使用厄洛替尼或吉非替尼治疗， PS 评分 0~3 分的患者可考虑使用厄洛替尼。目前对于常规三线细胞毒药物治疗数据尚不完全， 可以考虑临床研究、 最佳支持治疗。新的靶向治疗及免疫治疗尚须更成熟的数据。

讨论

随着近些年来对肺癌分子生物标志物的深入了解， 如 EGFR 突变、 ALK/ROS1/RET 融合基因 、 c-MET 基 因 扩 增 等 驱 动 基 因 ，目 前 晚 期NSCLC的诊断不应仅仅满足于病理诊断， 而更应该对患者的分子标志物进行精准分型。对于初诊的晚期 NSCLC， 若存在驱动基因， 优先选择相应的靶向治疗。

中国在 2014 年发布了《晚期 NSCLC 靶向治疗专家共识(2013 年)》， 同样强调了靶向治疗在晚期 NSCLC 系统治疗中的重要地位。在中国晚期 NSCLC 患者中， 腺癌患者 EGFR 突变率约为50%， 不吸烟的腺癌突变率可高达 60%~70%，因 此 结 合 本 次 ASCO 的 指 南 更 新(针 对 EGFR突变、 ALK/ROS1 融合基因给出相应的靶向治疗推荐)以及国内专家共识， 晚期 NSCLC 患者在治疗前应尽可能获取标本进行 EGFR 基因检测 ， 对 于 EGFR 突 变 阴 性 的 患 者 ， 可 进 一 步 行ALK 和 ROS1 融合基因检测， 若有条件， 可同时进行 EGFR 基因突变检测、 ALK 和 ROS1 融合基因检测。

在本次指南更新中， 对于 EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明晚期非鳞 NSCLC 患者， 二线治疗可以选择厄洛替尼或吉非替尼。但是近两年发表的针对厄洛替尼或吉非替尼对比化疗在EGFR 野 生 型 患 者 二 线 治 疗 中 的 临 床 研 究 中(TAILOR、 DELTA、 CTONG0806 研究)发现， 厄洛替尼或吉非替尼在 PFS 期和缓解率方面均劣于标准二线化疗， 因此， 对于 EGFR 野生型患者不建议优先推荐使用 EGFR-TKI 二线治疗， 除非患者无法耐受化疗或者 PS评分很差。

另外， 本次指南更新强调了对患者的化疗决定不应仅仅基于年龄， 应更多的评估脏器功能以及并发症。国内共识指出， 若患者高龄或不能耐受化疗且 EGFR 状态未知， 由于中国患者 EGFR突变率较高， 且没有其他有效的治疗方式， 可使用 EGFR-TKI， 同时密切观察疗效及毒副反应。

本次指南更新同样强调了姑息治疗在晚期NSCLC 系 统 治 疗 中 的 重 要 地 位 。 对 于 晚 期NSCLC， 临床医师和患者在疾病诊断之初就应该明确治疗目标， 即没有治愈的方法， 目标是延长生命以及改善患者的生活质量， 姑息治疗不仅仅包括针对疾病本身的治疗， 还包括患者对于支持治疗需求的评估、 症状管理和缓解、 心理干预和患者选择。《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》中同样阐述了姑息治疗在晚期NSCLC治疗中的作用， 指导对影响肺癌患者生活治疗的两种最常见症状， 疼痛和呼吸困难进行规范治疗。但是， 我们对于姑息治疗的认识与国外有一定差距， 仍要在临床实践中树立姑息治疗的理念， 认识到其重要地位，并且将其积极应用于晚期 非 小 细 胞 肺 癌 的 系统治疗之中， 真正达到晚期肿瘤治疗的目标。