局部进展期低位直肠癌伴肝转移治疗1例

病历摘要

患者男性， 47 岁， 因 “反复便血 1月余” 于2013年4月入院。

入院检查

血常规检查血红蛋白(Hgb)80 g/L; 肿瘤标志物检查：癌胚抗原(CEA)15.99 ng/ml; 糖类抗原(CA) 199135 U/ml。

直肠指检入指3 cm可及一肿物质硬，固定，退指指套可见血染。

肠镜检查距肛门约 2~5 cm 肿物，呈块状物生长。取活检病理提示中分化腺癌。基因检测： KRAS基因突变型。

正电子发射体层摄影(PET-CT)检查(2013年5月)直肠下段-肛管肠壁增厚，符合直肠肛管癌，肠周系膜淋巴结转移; 肝脏右叶前上段高代谢灶，考虑为肝内单发转移。

盆腔增强磁共振(MR)下段直肠局部不规则环周增厚，最厚约 1.5 cm，累及长度约 4.5 cm，下缘累及肛管， 距肛缘约3 cm。浸润肠壁全层，邻近前列腺、双侧肛提肌明显受累征象。直肠系膜内见多枚轻度肿大淋巴结，其中2枚短径大于0.5 cm， MRF (-)(图1A， B， C)。

上腹部增强 MR (2013年 5月)肝脏 S8单个异常信号影， 考虑为转移瘤(图1D)。

图1 基线影像学评价， A：2013年5月盆腔增强MR检查示直肠病灶， 环周1圈； B：距离肛缘约3 cm； C：系膜见淋巴结转移；D：2013年5月上腹MR提示肝S8转移瘤。

诊断

低位直肠癌伴肝转移cT4N1M1 ⅣA期

治疗及检查

患者为局部进展期低位直肠癌伴肝脏单发转移， 保肛意愿强烈。经多学科讨论后， 拟行新辅助放化疗后手术。

2013年5月至2013年7月予mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案化疗 6疗程， 同期于 2015 年 5 月至 2013 年 7月行放疗， 50 Gy/25F。

2015年7月至 2015年8月停用贝伐珠单抗， 续行 mFOLFOX6方案化疗2程。

2013年10月新辅助放化疗结束后， 复查MR提示直肠病灶瘤体基本纤维化， 肝病灶较前明显缩小 (图2A， B)。

图2 新辅助放化疗后，术前影像学检查，A：直肠病灶瘤体基本纤维化；B：肝病灶较前明显缩小。

2013年10月腹腔镜下直肠癌切除结肠经肛脱出延期吻合术(Bacon术)+肝转移瘤切除+回肠造口术。术后病理提示： 直肠黏膜局部糜烂， 伴肠壁纤维组织增生， 黏膜层及黏膜下层见大量炎症细胞浸润， 全层未见癌残留， 切缘未见癌累及， 疗效评估为 0级。肝组织见部分肝细胞水样变性及脂肪变性， 未见癌。即新辅助放化疗后， 患者原发灶及转移灶均达病理完全缓解 (pCR)。

2013年10月至2013年12月术后续行mFOLFOX6辅助化疗4程。

2014年2月行回肠造口还纳术。

2014年10月随访复查，肿瘤标志物正常。肝脏 MR 提示，肝S8 术后改变，未见明显血供; 胸腹盆 CT提示，胸腹盆腔未见明确远处转移征象。肝S8术后改变， 局部未见明确血供。

MDT讨论

对于局部进展期直肠癌， 目前的标准治疗仍是 5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的同期新辅助放化疗， 但当合并肝转移时， 尤其是局限性的肝转移， 这就需要多学科的综合个体化治疗， 具体情况具体分析。

首先，对于该例患者， 肝脏病灶为单发，且位于S8段较浅表的位置，根据欧洲肿瘤内科学会(ESMO)分组属于组0患者，技术上可直接手术切除。

而对于原发灶， 肿瘤位置较低， 且局部有淋巴结转移， 邻近前列腺、 双侧肛提肌明显受累征象， 若直接手术， 基本不能保肛， 而且复发可能性大。因此， 对于该例患者， 肝脏病灶为单发， 仍有根治机会。更主要的问题在于直肠局部病灶。我们采用新辅助放化疗的治疗策略， 一方面评估化疗敏感性， 另一方面， 使直肠局部肿瘤退缩， 降低局部复发风险， 也尽可能达到保肛。

患者为Ⅳ期直肠癌， 且为 KRAS基因突变型， 我们选择了 FOLFOX 联合贝伐珠单抗作为转化治疗的化疗方案， 既是为了提高局部有效率， 尽可能缩小原发灶肿瘤， 也尽可能控制远处转移病灶; 而这一例患者， 局部病灶及远处转移病灶经术前化疗后均达到了pCR， 患者也得以保肛， 至今已有 1 年余， 未见复发转移。

相关研究

我国结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升趋势，每年新发病例超过40万，已经成为全球结直肠癌发病人数最多的国家。肝转移是结直肠癌最常见的转移部位， 大约 50%的结直肠癌患者会发生肝转移。其中 15%~25%的患者在确诊结直肠癌时即合并肝转移，而另有 15%~25%的患者在结直肠原发肿瘤根治性切除后出现肝转移。对于仅局限于肝转移的结直肠癌患者，肝转移灶的彻底切除可使患者远期生存获益， 5年生存率为 30%~40%。因此， 对于单纯肝转移患者， 积极处理肝转移灶，可使部分患者显著获益。

此外，对于局部进展期直肠癌的治疗的探索一直没有结束，目前局部进展期直肠癌的标准仍为 5-FU为基础的同步放化疗， 虽然局部复发率已低于 7%， 但远处转移率仍高达 30%。因此，加强全身系统性治疗，控制远处转移的发生率是目前的主要问题。然而，联合奥沙利铂的几个新辅助治疗临床研究(NSABP-R04， PETTAC-6，STAR-01， ACCORD 12)均未得出阳性结果，仅 CAO/ARO/AIO-04 研究结果显示 5-FU联合奥沙利铂的新辅助放化疗较标准治疗改善了 pCR率及 3年无病生存率(DFS)， 但总生存似乎并没有改善。

2014年美国纽约纪念斯隆凯特林癌症中心一项探索性研究，共纳入了32 例局部进展期直肠癌患者，采用FOLFOX联合贝伐珠单抗单纯化疗的方案作为新辅助治疗， pCR率达 25%，且 4年 DFS 为 84%。2014年法国 C.Borg等也报道了一项Ⅱ期临床研究评估化疗联合贝伐珠单抗作为新辅助治疗的有效率及安全性，试验组为FOLFOX4 联合贝伐珠单抗的诱导化疗12 周，随后予 5-FU 联合贝伐珠单抗 的 同 步 放 化 疗 ;对照组为直 接5-FU 联 合 贝 伐 珠 单 抗 的 同 步 放 化疗，结果表明， FOLFOX4 联合贝伐珠单 抗 诱 导 化 疗 组 的 pCR 率 为23.8%。目前进行中的临床研究，也越来越倾向于加强术前的新辅助治疗，或者延长术前新辅助治疗的时间。英国伦敦大学学院的一项Ⅱ期临床研究(NCT01650428)，比较 FOLFOX 联合贝伐珠单抗与 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗方案新辅助化疗在高危局部进展期直肠癌的疗效， 研究仍在进行中。

此外，法国的一项Ⅲ期临床研究更是采用强化的新辅助治疗策略，比较mFOLFIRINOX诱导化疗6程后，再行卡培他滨为基础的同步放化疗的新辅助治疗方案与标准的卡培他滨为基础的同步放化疗的疗效， 该研究也仍有招募患者， 研究结果我们拭目以待。