乳腺癌前哨淋巴结活检术研究进展

王永胜 教授

目前， 循证医学Ⅰ级证据支持前哨淋 巴 结 活 检 术(Sentinel lymph nodebiopsy, SLNB)的安全性， 即 SLNB 可以提供准确的腋窝淋巴结分期、对前哨淋巴结(Sentinel lymph node, SLN)阴 性 患 者采 用 SLNB 替代腋淋巴结清扫 术(Axillary lymph node dissection, ALND)的腋窝复发率和并发症发生率均很低。遵循最新循证医学证据， 各有关乳腺癌SLNB 的指南或专家共识均支持 SLNB 应该用于临床腋窝淋巴结阴性患者的临床实践。

近年来，乳腺癌 SLNB 的研究热点转向 SLN 阳性、临床腋淋巴结阳性新辅助治疗降期患者的腋窝处理，内乳区SLNB 研究也受到越来越多的关注。

SLN 宏转移患者的腋窝处理

2011 版以前的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议对 SLN 阳性乳腺癌 患 者 施 行 ALND，而 2012 版 之 后 的NCCN 指南、 2014 年美国临床肿瘤学会(ASCO)SLNB 指南的更新及 2013、 2015年圣加仑(St. Gallen)专家共识均推荐对SLN 1~2 个转移的特定乳腺癌患者可以避免 ALND，主要是为避免或减少患侧上肢淋巴水肿的发生率。上述重大改变是 基 于 ACOSOG Z0011 随机试验的结果。将其作为Ⅰ级证据， 2012 版 NCCN指南推荐对符合 ACOSOG Z0011 试验以下 5 个入组条件的乳腺癌患者可以免行ALND： 未接受新辅助化疗的乳腺原发肿瘤 T1 或 T2 期(≤5 cm)、 1~2 个 SLN 阳性、 接受保乳手术、 接受全乳切线野放疗及全身辅助治疗。

2013 年 ASCO 会议报告了 AMAROS前瞻性、多中心、随机试验的最终结果。该试验采用非劣效性设计，入组人群与ACOSOG Z0011试验基本相同， 但患者可以接受保乳手术或者乳房切除术 。SLN 阳性患者随机进入 ALND 组或腋窝放 疗 组(axillary radiotzerapy, AxRT)， 主要研究目的是 SLN 阳性患者腋窝放疗的疗 效 不 差 于 ALND(5 年 无 腋 窝 复 发 率ALND 组 98%、 AxRT 组>96%); 次要研究目的包括疗效[两组患者的总生存(OS)、无病生存(DFS) ]和安全性(上肢淋巴水肿、 肩关节功能及生活质量)。AMAROS试验及其他临床研究(NSABP B04 及居里研究所试验)显示， 对于腋窝低肿瘤负荷的乳腺癌患者， 无论接受保乳手术还是乳房切除手术， 腋窝放疗与 ALND 具有相近的腋窝控制率、 更低的上肢淋巴水肿发生率。

在新的全身辅助治疗理念和局部区域控制理念背景下， 通过 SLNB 初步了解临床腋淋巴结阴性患者的腋窝分期后， 结合乳腺原发肿瘤大小和分子分型指导全身辅助治疗选择，ACOSOG Z0011 和 AMAROS 试验显著改变了腋窝 肿 瘤 负 荷 较 低 患 者 腋 窝 处 理 的 临 床 实 践 ：SLN1~2 枚转移时， 接受保乳治疗患者可以避免ALND 及腋窝放疗; 接受乳房切除术患者腋窝放疗是 ALND 可以接受的优选替代; 使更多患者在保 证 治 疗 效 果 的 前 提 下 ， 获 得 更 好 的 生 活 质量。临床腋淋巴结阳性患者或者 SLN 转移超过2 枚时， 无论接受保乳手术还是乳房切除手术，均应行 ALND。

新辅助治疗后前哨淋巴结活检

乳腺癌新辅助化疗不仅可以使乳腺原发肿瘤降期以增加保乳手术机会， 也可使约 40%的腋淋巴结阳性患者降期为阴性患者。随着 SLNB在临床腋淋巴结阴性乳腺癌患者的腋窝分期中取得的巨大成功， 可否将其应用于新辅助化疗后腋淋巴结降期患者越来越受到关注， 如能避免对该部分患者施行 ALND 及其并发症， 可使乳腺癌患者自新辅助化疗的获益最大化， 也是个体化和精准化治疗在乳腺癌腋窝处理的进一步探索。由于新辅助化疗后肿瘤组织坏死、 淋巴管纤维化和堵塞会影响淋巴结引流的通路， 可降低新辅助化疗后行 SLNB 的准确率。此前的单中心或多中心试验样本量较小、 结果也存在差异。对其进行的 3 项荟萃分析结果提示， 与常规SLNB 相比， 新辅助化疗后 SLNB 的成功率和假阴性率接近; 2008 年美国国立癌症研究所(NCI)召集的乳腺癌新辅助化疗后局部区域处理专家共识会指出， 临床腋淋巴结阴性的乳腺癌患者在 新 辅 助 化 疗 前 后 均 可 接 受 SLNB。 ACOSOGZ1071 和 SENTINA 两项前瞻性多中心大样本试验显示， 临床腋淋巴结阳性乳腺癌患者新辅助化疗后 SLNB 的成功率、 特别是假阴性率仍存在不足， 提示对该部分患者新辅助化疗后 SLNB 应该慎重。通过改善外科 SLNB 技术， 如联合示踪技术、 检出 2 枚以上 SLN、 新辅助化疗前腋淋巴结穿刺时放置标志物及对 SLN 的化疗效果仔细进行病理组织学评估有助于降低 SLNB 的假阴性率。

2014 版 NCCN 指 南 、 2014 年 最 新 的 ASCOSLNB 指南更新及 2015 年 St. Gallen 专家共识认可新辅助化疗前、 后均可进行 SLNB， 但新辅助化疗后 SLNB 准确性稍低。初始腋窝淋巴结阴性患者更能从新辅助化疗后 SLNB 中获益， 初始腋窝淋巴结阳性患者新辅助化疗转阴性后行 SLNB替代 ALND 的前景可期， 但需要获得临床认可的成功率和假阴性率及与 ALND 相似的局部区域复发率及总生存率。目前临床实践中， 新辅助化疗后 SLNB 及后续腋窝处理应综合考虑初始腋窝分期(肿瘤负荷)、 新辅助化疗疗效及临床试验证据。对于 cN0 患者， 首选新辅助化疗后SLNB; SLN 阴性患者可以避免 ALND， SLN 阳性患 者 需 要 ALND(无 论 保 乳 或 者 乳 房 切 除 患者)。对于 cN1 患者， 如果新辅助化疗后腋窝未达到降期， 直接进行 ALND; 如果新辅助化疗后腋窝转阴性(ycN0)， 推荐进行 SLNB; SLN 阳性患者需要 ALND; SLN 阴性患者的标准腋窝处理仍是 ALND， 但对于部分知情同意患者， 通过改进外科 SLNB 技术后可以避免 ALND。对于 cN2、cN3 患者， 目前尚缺乏强力的循证医学证据， 无论腋窝是否降期， 均应推荐 ALND。

作为个体化和精准化治疗的进一步探索，新辅助治疗后 SLNB 充分利用了全身治疗对乳腺癌局部区域控制的获益， 新辅助治疗后腋窝降期患者 SLNB 替代 ALND 应具有光明的前景。中国学者在该领域已有单中心的可喜研究结果， 期待中国学者在该领域的前瞻性、 多中心、随机研究结果。

乳腺癌内乳区前哨淋巴结活检术

作为仅次于腋窝淋巴结(ALN)的重要转移途径， 乳腺癌内乳区淋巴结(IMLN)的转移状况是确定乳腺癌分期和辅助治疗方案的重要依据， IMLN 转移在 ALN 阳性和阴性患者中均有独立的预后意义。因此， 仅仅依赖 ALN 分期指导辅助治疗方案的选择是不充分的， 联合 ALN 和IMLN 分期可以为乳腺癌的临床及病理分期、 评估预后及确定术后化疗、 放疗方案提供更可靠的依据。

乳腺癌扩大根治术曾经是获取 IMLN 转移信息的主要来源， 但由于该术式在增加损伤的同时并未显著改善生存， IMLN 逐渐淡出了外科手术视野。另一方面， 由于 IMLN 解剖位置深在(位于肋骨和肋间肌后方)， 且通常体积较小(长径约 0.1 cm~0.5 cm)， 目前临床上应用的影像学检查的敏感性均不能满足临床的要求。因此，目前临床上急需一种准确的 IMLN 微创诊断技术， 以避免乳腺癌临床分期的不准确、 治疗不足/过度。随着 SLNB 技术的发展， IM-SLNB 可望成为评估 IMLN 状况的微创诊断技术， 为乳腺癌患者提供更为准确的个体化治疗策略， 但在既往的临床试验中， 应用传统注射技术所达到的内乳区 显 像 率 很 低(平 均 13%, 0~37%)， 成 为 限 制IM-SLNB 广泛开展的瓶颈。笔者经过不断探索， 尝试在超声引导下将核素示踪剂注入乳晕周边区 6 点和 12 点位的乳腺腺体层内， 同时通过增加注射体积提高局部张力， 获得了较高的内乳区显像率(71%)， 为 IM-SLNB 的深入研究和临床应用奠定了基础。

基于腋窝 SLNB 的经验， SLNB 的适应证为临床 ALN 阴性的乳腺癌患者， 这导致目前国内外所有 IM-SLNB 的临床研究都是针对这部分患者为研究对象。但既往乳腺癌扩大根治术的数据(n=2269)显示， ALN 阳性数目为 0、 1~3、 4~6和 ≥7 时 ， IMLN 转 移 率 分 别 为 4.4% 、 18.8% 、28.1%和 41.5%， ALN 阳性数目越多， IMLN 的转移率越高(P<0.05)。因此， 在 IM-SLNB 中延续既往腋窝 SLNB 的指征显然并不符合目前的临床实践， 而进一步评估 ALN 临床阳性乳腺癌患者 的 IMLN 转 移 状 况 可 能 会 有 更 多 的 临 床 获益。根据 IMLN 与 ALN 转移的相关性， 笔者提出， IM-SLNB 更应在 ALN 临床阳性的乳腺癌患者中开展， 考虑到 IMLN 转移多数伴 ALN 转移，这一指征可能使更多的乳腺癌患者由 IM-SLNB获益。

随着医疗技术的不断发展， 尽管目前分子分型指导下的优效全身治疗可降低辅助放疗的绝对获益， 但放疗技术的改进可能增加其相对获益。对 EORTC 22922/10925(n=4004)、 MA 20(n=1832)和 French trial(n=1334)这 3 项针对高危乳腺癌患者[ALN 阳性和(或)中央/内侧肿瘤]的荟萃分析结果显示， 内乳区和内侧锁骨上区放 疗 可 以 显 著 改 善 患 者 OS(HR=0.85， 95% CL0.75-0.96)(绝 对 获 益 分 别 为 1.6% 、1.6% 、3.3%)、 DFS(HR=0.85， 95% CL 0.77-0.94)和无远 处 转 移 生 存(DMFS，HR=0.82，95% CL0.73-0.92)， 提示更彻底的区域治疗意味着更少的复发和更多的生存获益。

尽管《NCCN 乳腺癌临床实践指南》推荐对IMLN 转移的患者行内乳区放疗， 但临床实践中仍难以明确 IMLN 的转移状况和放疗指征。目前的研究结果显示， 原发肿瘤的位置和 ALN 状态并不能精确预测内乳区转移， 即 IMLN 高危转移风险并不代表 IMLN 转移、 IMLN 低危转移风险也不能排除 IMLN 转移。因此， 在上述研究中存在一部分 IMLN 阳性的低危乳腺癌患者不能有效的接受内乳区放疗， 同时一部分 IMLN 阴性的高危乳腺癌患者错误地接受了内乳区放疗;而其入选标准(高危患者/无 IMLN 组织学)也意味着这些研究并不能充分地说明内乳区放疗对于 IMLN 阳性患者的额外价值。

考虑到内乳区放疗的近期和远期心脏毒性，个体化的选择可能从辅助放疗中获益的乳腺癌患者是十分重要的， 依靠 IMLN 的组织学诊断显然要优于单纯的选择高危患者。

笔者提出的通过 “新型注射技术” 引导的IM-SLNB 微创诊断来明确 IMLN 的转移状况， 有望获得更为准确的乳腺癌淋巴分期， 并通过倡导开展 IM-SLNB 指导内乳区个体化放疗的概念， 有望使乳腺癌患者获得更为个体化的内乳区诊疗策略。