胰腺神经内分泌瘤诊疗进展

陈玉玲 医生

       胰腺神经内分泌肿 瘤(pancreatic neu⁃roendocrine neo⁃plasms，pNEN)是 完全不同于胰腺腺癌的一种疾病， 国内近年来才逐渐认识和了解它， 但是仍有相当部分的医生对其知之甚少， 更是导致了很多pNEN 被误诊 。 本文希望通过对胰腺神经内分泌肿瘤的诊治进行系统介绍， 使读者对该病的认识能更加清晰。

        胰腺 NEN 的诊断

        pNEN 的症状和体征与胰腺腺癌相比不典型，其临床表现也多种多样，尤其是对于高中分化的胰腺神经内分泌瘤(pNET)，起病隐匿而常常被医生和患者忽略，导致大部分患者确诊时已有远处转移，从而失去了宝贵的根治性手术的机会。

        因此，如何正确的诊断 pNEN 是一直被大家关注的问题。传统的 CT、磁共振成像(MRI)甚至正电子发射体层摄影(PET) /CT 在 pNEN 的诊断过程中的不足逐渐显露出来。尽管 CT 联合 MRI 的灵敏度可达到 75%～80%， 但对于分化较好的 pNET， 比其他恶性肿瘤更容易出现漏 诊 ， 而 常 规 的 18F-FDG PET/CT 对 于低分化的胰腺神经内分泌癌(pNEC)更有价值。

        目 前，铟 111(111InDTPA-Octreo⁃tide)标记的奥曲肽扫描(omatostatin re⁃ceptor scintigraphy， SRS)由于对 pNET 的灵敏度和特异性达到 90%和 80%， 可首选用于判断肿瘤的分期和转移情况。但是对于<1 cm 的肿瘤， SRS 的漏诊率达到50% ，此时可以选择特异性更高 的68Ga-PET/CT。

        以放射性示踪剂镓-68(68Ga) DOT⁃ATOC 取代传统的 18F FDG 标记在生长抑素受体上， 对于分化良好的 NET， 灵敏度比普通 18F 标记的 PET/CT 更高， 有助于发现较为隐匿的病灶。

        而在今年的欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)第 12 届年度会议上， 新的示踪 剂 64Cu-DOTATATE 引起了广泛 关注。与 68Ga 相比，64Cu 的半衰期更长、分辨率更高。

        一项对比 64Cu PET/CT 及 111InDT⁃PA-Octreotide SPECT/CT 的前瞻性研究，一共纳入了 112 例胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)及肺神经内分泌瘤患者， 在60 天 内 完 成 64Cu PET/CT 及 111InDT⁃PA-Octreotide SPECT/CT，结 果 发 现 87例患者 PET 和 SPECT 检测均为阳性， 所有 SPECT 检测阳性的病例 PET 检测均为阳性， 但 10 例 SPECT 假阴性的患者 PET检测为阳性。

        64Cu PET/CT 的敏感性和准确率分别 是 97% 和 97% ，而 传 统 的 111InDT⁃PA-Octreotide SPECT/CT 是 87% 和88%。64Cu PET/CT 在 84 例(75%)的患者中检测到更多的病灶， 约是 111InDT⁃PA-Octreotide SPECT/CT 的 2 倍。

        在病灶特异性方面 ， 64Cu PET/CT对骨、 肝、 和淋巴结转移的检出率显著高于 111InDTPA-Octreotide SPECT/CT。因 此， 64Cu-DOTATATE有望成为新一代的 PET 示踪剂。

        但是， 国内目前仅有少数几家致力于神经内分泌肿瘤研究的医院可以完成这两项检查，并且具有规范和成熟的针对 pNEN 患者的检查和治疗手段。

        此外 ，术中超声 、血管造影 、超声内镜(endoscopic ultrasonography， EUS)等其他检测手段在诊断过程中也 有一定作用 ， 尤其 EUS 在pNET 的诊断过程中可发现常规超声未发现的胰腺微小肿瘤。

        当医生怀疑患者可能为胃泌素瘤/胰岛素瘤时， 应通过 EUS 仔细检查胰腺及十二指肠。

        有研究报道， 在 41 例基因学证实的或者有临床表现同时一级亲属基因学证实的多发性内分泌腺瘤病 1 型(multiple endocrine neoplasia-1，MEN1)患 者 中 ， SRS、 CT/MRI + SRS、 PET/CT 及EUS 发现的病灶数目分别为 13 处(12 例患者)、32 处(18 例患者)、 35 处(19 例患者)、 101 处(34例患者)。

        可以看到， EUS 无论是在发现患者总数还是发现病灶总数上均有明显优势。因此， 可以考虑 EUS 作为 MEN-1 患者筛查胰腺病灶的首选影像学检查方式。

        胰腺 NEN 的治疗

        针 对 pNEN 全身治疗的研究一直从未间断 。 舒尼替尼 、依维莫司以及长效奥曲肽在pNEN 治疗中的作用已经被证实。神经内分泌肿瘤是血供丰富的肿瘤， 过表达 VEGF 及其受体。因此， 近年来， 人们逐渐尝试应用抗血管生成药物用于治疗 pNEN， 其中部分临床研究得到了可喜的结果。

        在 BETTER 研究中， 探讨了贝伐珠单抗联合5-Fu/链佐星(链脲霉素)在分化好的晚期 pNET患者中的疗效。这是一项多中心、 开放、 非随机Ⅱ期临床研究， 纳入了 34 例分化好的晚期 pNET患者。经过最多 24 个月的随访， 中位无进展生存(PFS)期达到 23.7 个月， 其中 88%患者的总生存(OS)期超过 24 个月， 56%患者达到部分缓解。

        在另外一项多中心单臂Ⅱ期临床研究中，探 讨 了 pazopanib 联 合 长 效 奥 曲 肽 的 疗 效 。Pazopanib 是多靶点的小分子抗血管生成药物，主要作用靶点为 VEGFR1/2/3。在这项研究中，纳入了 52 例分化较好的神经内分泌瘤患者， 其中 32 例为 pNET 患者。结果发现 22%的 pNET 患者达到客观缓解， 而在其他来源的神经内分泌肿 瘤 患 者 中 未 看 到 肿 瘤 退 缩 。 我 们 期 待pazopanib 的Ⅲ期临床研究结果可以给我们带来pNET 治疗的更多选择。此外， 阿西替尼、 索凡替尼等药物治疗神经内分泌肿瘤的相关临床研究的结果也值得期待。

        数量众多的基因在肿瘤的发生、 发展过程中作用于不同的通路， 针对单一的某个基因或者某个通路进行治疗可能无法达到理想效果。因此， 两种不同作用通路的药物的联合治疗越来 越 被 大 家 关 注 。 今 年 ENETS 年 会 发 布 了COOPERATE-2 研究的结果。这项研究是一项前 瞻 性、 随 机、 对 照Ⅱ期 临 床 研 究 ， 在 进 展 期pNEN 中比较依维莫司单药对比依维莫司联合帕瑞肽的疗效。

        帕瑞肽是新一代长效生长抑素类似物， 可以同时结合生长抑素受体 1、 2、 3、 5(somatostatinreceptor， SSTR1、 2、 3、 5)， 研究主要终点是 PFS。在入组的 160 例患者中，大部分患者是分化良好的 G1 和 G2 的患者 ， 入组前 12个月有肿瘤进展 。 结果两组的 PFS 期分别是 16.59 个月 和16.82 个月， 影像学评估联合治疗组肿瘤缩小较明显， 肿瘤指标 CgA 下降较明显。

        此外， 雷帕霉素联合贝伐珠单抗临床研究入 组 了 56 例 高 中 分 化 的 pNET 患 者 ，缓 解 率(RR)为 41%， 中位 PFS 期为 13.2 个月， 中位 OS期为 34 个月。其他联合治疗的临床研究， 如替莫 唑 胺+卡 培 他 滨 对 比 替 莫 唑 胺 用 于 进 展 期pNEN 治疗、 依维莫司联合长效奥曲肽以及二甲双胍治疗晚期 pNEN 的临床研究等都可能为我们提供更多的治疗选择。

        一些新的靶向药物在临床前研究也显示了良 好 的 前 景 。 点 状 黏 附 激 酶(focal adhesionkinase， FAK)是存在于细胞和细胞外基质结合部位的黏着斑处的细胞质酪氨酸激酶， 与整联蛋白的细胞质部分相结合， 通过激活 AKT 通路介导正常胰岛细胞的增殖与凋亡。FAK 抑制剂PF-04554878 以 剂 量 依 赖 性 的 方 式 明 显 抑 制FAK(Tyr397)自磷酸化， 并且抑制细胞增殖及凋亡。当胰岛细胞恶变， 在 AKT/mTOR 通路上通常会检测到 AKT 的过表达和突变。mTOR 抑制剂很少诱导 pNET 肿瘤消退， 部分原因就是 AKT激活通路的存在。因此， 对 FAK/AKT/mTOR 进行联合抑制是一种新的策略。

        阻 断 程 序 性 死 亡 蛋 白 1(PD-1)与 其 配 体(PD-L1)结合可打破肿瘤细胞对 T 细胞的免疫逃逸， 这是肿瘤免疫治疗领域的一大突破。

        在此基础上， 多个抗 PD-1 或 PD-L1 的靶向药物在多种实体肿瘤取得了令人振奋的结果。德国的格拉博夫斯基发现 PD-L1 可 100%表达于分化差的神经内分泌癌， 而在分化好的神经内分泌瘤的表达率也可高达 50%， 提示抗 PD-L1免疫治疗在神经内分泌肿瘤的治疗上也可能有所突破。