胃肠神经内分泌瘤诊疗进展

 贾茹 博士

       胃肠神经内分泌瘤包括胃、 十二指肠、空肠、 回肠、 阑尾以及结直肠原发的所有神经内分泌瘤(NET)，是一大类具有不同特征的肿瘤，如微小的阑尾和直肠 NET 大多预后良好，胃 NET可分成 4 型 ，小肠NET 易出现类癌综合征等。现将近两年该领域关注的焦点和热点总结如下。

        直肠 NET 的预后因素

        由于大部分的直肠 NET 多表现为息肉，分级多为 G1，复发转移率相对较低，常规采用内镜下切除后可达到长期的无病生存(DFS)，但是仍有一部分患者的复发转移风险较高，如何鉴别出这部分患者有重要意义。

        2010 版的世界卫生组织(WHO)分级中将绝大部分的胃肠胰腺神经内分泌瘤(GEP-NET)定义为 “恶性”，但小肠的节细胞性副神经节瘤可定义为良性，而小肠、阑尾、结直肠的 L 细胞型 NET，以及胆囊、胆管和阑尾的管状类癌恶性程度不确定。但该分级中并未明确定义 “L细胞型”。

        L 细胞可分泌多种多肽类激素，包括 GLP1，多肽 YY(PYY)和胰多肽(PP)，并可作为 L 细胞的免疫组化指标用于诊断。既往研究表明， 约有 56%～79%的直肠 NET 具有 L 细胞的免疫表型， 而直肠 NET 据此分为 L 细胞型和 非 L 细 胞型。在 WHO 分级中认为 L 细胞型是预后良好的重要因素之一。但是， 近期的研究表明， 判断直肠NET 的恶性程度， 除 L 细胞型外还应考虑其他相关因素。例如韩国的一项研究表明对于非 L 细胞型同时肿瘤大于 1 cm的直肠 NET 出现复发转移的风险较高，预后较差。

        另外一项日本的研究则认为对于完整切除的小于 1 cm 的 G1 的直肠 NET， 即使存在血管及神经侵犯， 长期随访患者生存情况良好。所以， L 细胞型并不是直肠 NET 独立的预后因素， 肿瘤的大小也是十分重要。

        除大小外， 肿瘤的分级， 浸润的深度等均为可能影响预后的重要因素， 应当进行综合考虑。

        胃 NET 的诊治

        自身免疫性萎缩性胃炎可导致胃酸分泌减少， 反馈调节出现高胃泌素血症，从而诱导肠嗜铬细胞样细胞(ECL)不典型增生并最终导致 1型胃 NET。

        1型胃 NET通常为多发病灶， 常见于胃体和胃底。其发病率在欧洲约为 0.32例/10 万人， 美国 0.17 例/10 万人， pubmed检索显示其在日本的发病率为 0.05例/10万人。伴有恶性贫血或自身免疫性萎缩性 胃 炎 的 患 者 约 占 胃 NET 的 5.2% ～11% 。 恶 性 贫 血 的 患 病 率 为 0.12% ～1.9%。

        目前全球对于 1 型胃 NET 治疗的关注度逐渐提升。意大利一项研究回顾性分析了多个中心共 97 例 1 型胃 NET 患者， 推荐采用内镜下切除、 内镜下随访、生长抑素类似物(SSA)类药物等治疗手段。其中 36 例经 SSA 类药物治疗的患者中 76%达到完全缓解(CR)。

        也有多篇报道关注内镜下切除的长期生存情况， 复发率为 18.0%～26.2%， 复发后可再次行内镜下切除。

        此外， 还有一种新药 netazepide， 为高选择性胃泌素/CCK-2 受体抑制剂。胃泌素通过 ECL 细胞上的胃泌素/CCK-2 受体发挥其促进 ECL 细胞生长和分泌胃酸的作用， 而该药物通过抑制该受体抑制这两方面作用。

        在前期的临床试验中， 我们已经观察到该药物治疗后肿瘤数目的减少及肿瘤直径的缩小， 目前该药物正在按孤儿药品的相关程序进行临床研究， 期望在不久的将来能得到令人鼓舞的结果。

        特殊影像学手段的价值

        NET 中有两种特殊的标记生长抑素受体的核医学显像， 分别为生长抑素受体显像和(68)Ga-DOTATATE PET/CT(以下简称 68Ga PET/CT)。这些检查手段有以下几个优势。

        1.有助于鉴别原发灶。国外报道小肠原发的 NET 可占胃肠道 NET 的 1/4 左右， 而纵观国内单中心的报道， 小肠 NET 的确诊率远低于国外，并且存在大量的原发不明的 NET。这究竟是由于我国的小肠 NET 确实较少还是由于检查手段不够精确造成的呢?

        针 对 小 肠 肿 瘤 常 规 的 影 像 学 检 查 很 难 确诊， 目前主要采用胶囊内镜和小肠镜进行诊断，但这两项检测手段同样有很大的局限性。而生长抑素受体显像和 68Ga PET/CT 则可以通过无创的方法较为精确地进行肿瘤定位，协助发现原发灶。

        此外， 68Ga PET/CT 对于其他部位原发灶的确诊同样可以起到重要的作用。

        2.发现微小转移灶。NET 最常见的转移部位为肝脏， 而肝转移有时表现为多发的微小转移灶。

        今年有两篇报道分别分析了 44 例和 88 例患者应用 68Ga PET/CT 检查前后医生判断的变化， 其中对 24%的患者是否存在转移的判断发生变化， 并改变了 20%～60%患者的治疗方式，有的采取更加积极的治疗， 而有的则从手术转为保守治疗。

        3.可以用于评价疗效。同常规的 PET/CT 一样， 在治疗过程中， 除通过实体瘤疗效评价标准(RECIST)测量肿瘤大小外， 肿瘤的摄取变化也可以协助医生评估治疗疗效， 但目前尚无相关报道。

        全身治疗的新进展针对胃肠道 NET 的治疗目前公认全身治疗手段仅为生物治疗(除 PRRT 外， 该治疗目前我国尚无法实现)， 即生长抑素受体类似物(SSA)及干扰素。

        2014 年刚发表的兰瑞肽治疗 GEP-NET 的研究(CLARINET)的结果表明， 无论对于进展期或者非进展期的 GI-NET 均可以选择 SSA 类药物进行治疗， 而该研究作为 SSA 类药物的首项Ⅲ期安慰剂对照的临床研究更有力地证明了该类药物的疗效。

        但是这类药物一旦出现进展， 问题就立刻变得十分棘手。所以在去年的相关综述中我们也可以看到， 对于 GI-NET， SSA 类药物治疗失败或者疾病进展迅速、 肿瘤负荷较大的患者， 首选参加临床研究。

        目前有大量针对 GI-NET 的新药临床研究，其中最受关注的就是 RADIANT-4。该研究主要纳入无功能性 GI-NET 或肺 NET 的患者， 采用依维莫司或安慰剂进行治疗， 目前该试验的全球入 组 已 完 成 ，将 于 今 年 的 欧 洲 肿 瘤 内 科 学 会(ESMO)会议上公布最终结果。

        另外， 还有多个靶向 VEGF 以及 mTOR 通路的药物均在进行前期的单药或联合治疗的临床研究。

        既往认为化疗对于 GI-NET， 尤其是中后肠NET 的治疗没有明显的获益。近期一项采用卡培他滨+贝伐珠单抗(BETTER)的Ⅱ期临床研究探索了该方案治疗胃肠道 NET 的疗效， 有效率达到 18%， 中位生存时间为 23.4 个月。该研究证实， 在 GI-NET 患者中仍有一部分血供丰富的患者， VEGF 抑制剂联合化疗的方案可产生一定的疗效。目前该方案已进入Ⅲ期临床研究。

        小结

        综上所述， GI-NET 其实是一个由多个肿瘤组合在一起的大家庭， 这些肿瘤虽然有各自的特点， 也同样具有很多共性。正因为其多样， 造成了 GI-NET 的药物治疗常年停滞不前的尴尬局面。但值得庆幸的事， 我们还有很多热衷于这一事业的医生和热情满满的患者， 相信在不久的将来， 人们也将逐渐揭开 GI-NET 的面纱，掌握通往健康的钥匙。