神经内分泌肿瘤患者预后相关标志物的研究现状与进展

王岩 博士

近期多项研究表明，血清嗜铬颗粒蛋白 (CgA) 、尿 5- 羟吲哚乙酸(5-HIAA)、 肿瘤生长抑素受体(SSTR)以及 6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)等多种标志物的表达均与NEN的预后存在一定联系 ，以下综述NEN 相关标志物的研究现状及进展。

CgA

CgA 是一种由 439 个氨基酸组成的亲水酸性蛋白质， 存在于神经内分泌细胞的嗜铬颗粒中， 是嗜铬颗粒蛋白家族的成员之一。目前 CgA 已成为 NEN 中最常用、 最有效的肿瘤标志物。Sara 等检测了 181 例 胃 肠 胰 NEN(GEP-NEN)的血清 CgA 水平 ， 包 括 81 例 胰 腺 NEN(P-NEN)和 100 例 胃 肠 NEN(GI-NEN)患者。结果显示，有 148 例血清 CgA 水平高于正常上限值(21 U/L)， 其中功能性 NEN 的血清 CgA 水平远高于无功能性 NEN 患 者(295 U/L 对 43 U/L，P=0.0001) ， 伴远处转移的 NEN 患者 CgA 水平远高于无远处转移患者(324.5 U/L 对42 U/L， P=0.0001)。 因 此 ， 血 清 CgA 水平对于诊断 NEN 具有重要价值。

尽管 CgA 对于 NEN 的诊断价值已成为国际共识， 但其表达水平是否与预后相关仍在讨论。Han 等近期的回顾性研究发现， 在 43 例病情稳定的无功能性P-NEN 伴肝脏转移患者中， 治疗后 CgA水平显著升高患者的无进展生存(PFS)期较 CgA 水平稳定或下降的患者明显缩短[4.5 个月对 9.2 个月对 11.3 个月， 风险比(HR)=3.0， P<0.001]。另外， 对于这类无功能的 P-NEN 患者， CgA 水平高于正常上限值 2.5 倍以上可能提示预后较差 、生 存 期 较 短 。 Wang 等 分 析 了2002-2013 年 确 诊 的 145 例 NEN， 其 中41 例为 P-NEN， 93 例为 GI-NEN， 其余为原发灶不明或其他部位 NEN。结果显示， 145 例患者的中位总生存(OS)期约为 1.13 年; 将 88 例处于疾病活动期患者的血清 CgA 以 95 ng/ml 为界分成两组，随访 35 个月后， <95 ng/ml 的患者尚未达到中位 OS， 而>95 ng/ml 的患者 OS 期为 2.4 年， 两者有显著差异(P<0.001)。因此， 该研究得出结论， 血清 CgA 水平大于 95 ng/ml 可以作为预测 NEN 生存期的重要生化标志物。

CgA在评估疗效方面的价值同样受到关注。例如， Moonjin 等在一项研究中综合考虑了患者性别、 原发灶部位、 肿瘤分级、 肝脏是否转移以及应用的化疗线数等一系列影响因素后， 选取 27 例血清CgA 基线水平相同的无功能性 NEN 患者为研究对象， 治疗后评价疗效并检测血清 CgA 水平。他们发现在治疗过程中一些患者的血清 CgA 表达水平在逐渐降低， 而另一些患者的血清 CgA 水平相对于肿瘤靶病灶大小的变化并不是特别敏感。血清 CgA水 平 降 低 的 患 者 PFS 期 为 35.73 个 月 ， 而 血 清CgA 水平变化不明显患者的 PFS 期只有 5.93 个月。因此， 研究提出血清 CgA 的变化水平与肿瘤对药物的反应具有重要相关性， 可以作为疗效预测指标。

当然， 也有一些研究对于血清 CgA 在评估疗效方面的价值提出了质疑。Khalid 等选取了265 例 接 受 过 长 效 奥 曲 肽 治 疗 的 GEP-NEN 患者， 分别研究其血清 CgA 水平变化、 尿 5-羟吲哚乙酸的水平变化、 临床症状的改善以及病灶在影像学上的改变。结果发现随着长效奥曲肽的应用， 患者的临床症状会相应改善， 有些患者的靶病灶有减小的趋势， 而有 70%患者的血清 CgA水平却出现了增高。因此， 他们认为血清 CgA水平变化并不能作为一项精准的指标来评估疗效， 至少在长效奥曲肽治疗方面是如此。

5-HIAA

5-羟色胺(5-HT)是中枢神经系统的传递物质， 其广泛存在于脑、 血小板、 胃等组织中， 以脑中的含量最多。5-HIAA 是 5-羟色氨酸代谢的最终产物， 其过度分泌是 NEN 特异性的生化指征。在类癌综合征患者中尿 5-HIAA 水平明显升 高 ，阳 性 率 可 达 70% 。 有 文 献 报 道 ，尿5-HIAA 含量越高的患者预后越差。研究检测了 76 例 NEN 患者， 结果提示尿 5-HIAA 含量≤20 mg/24 h 患者的预后显著好于 5-HIAA 偏高的患者。Formica 等回顾性分析了 119 例伴有转移的 NEN 患者中尿 5-HIAA 的预后价值。结果显示， 尿 5-HIAA 水平可以作为一项独立预后因素(HR=2.51， P=0.003)。关于此类的研究报道还有很多， 但尿 5-HIAA 作为疗效预测因子目前尚无证据。

SSTR

SSTR 属于 G 蛋白偶联受体家族， 是具有 7个跨膜区段的糖蛋白， 在人体内共有 5 种不同的亚型， 即 SSTR1~5， 其中 SSTR2 主要介导抑制生长 激 素 的 释 放 ， 是 介 导 抗 肿 瘤 作 用 的 主 导 亚型。多数 NEN 患者体内生长抑素受体异常表达， 近年来， SSTR 表达水平能否提示 NEN 的预后也是研究关注的热点。

Pinato 等对 86 例 GI-NEN 进行了肿瘤组织免疫组化检测， 包括低氧诱导因子-1(HIF-1α)、血 管 内 皮 生 长 因 子 A(VEGF-A)、SSTR1~5、Ki-67 及 CD31， 回顾性分析了上述指标与预后的相关性。结果 SSTR2 表达阴性者 OS 期为 5.7年， 而 SSTR2 表达阳性者 OS 期仅为 10.3 个月;HIF-1α过度表达者 OS 期为 5.8 年， 而 HIF-1α低表达者 OS 期为 9.6 年; 两项指标联合评价时，SSTR2 表达阳性且 HIF-1α低表达的患者 OS 期为 8.8 年， 而 SSTR2 表达阴性且 HIF-1α高表达的患者 OS 期仅为 4.2 年(P=0.006)。以上结果提示， SSTR2 联合 HIF-1α的表达水平可以作为预后指标。由于该研究为回顾性分析， 且样本量不大， 是否具有代表性值得进一步验证。

MGMT

MGMT 是一种高效的 DNA 直接修复酶， 能修复 DNA 序列中的 6-氧-甲基鸟嘌呤(O6-mG)损伤， 是人类细胞中迄今发现的唯一修复该类损伤的甲基转移酶。MGMT 基因启动子过度甲基化导致表达下降， 与恶性肿瘤的发生相关。有研究报道 MGMT 低表达或表达缺失的 NEN 预后相对较好， 其主要原因可能与这类患者能够更好地从含替莫唑胺的化疗方案中获益有关。Matthew 等对 101 例接受过替莫唑胺治疗的 NEN患者进行了 MGMT 免疫组化检测。结果发现，MGMT 表达缺失者对替莫唑胺的敏感性明显高于 MGMT 表达阳性的患者， 且生存期有明显延长， MGMT 表达阳性的患者 OS 期为 19.1 个月，MGMT 表达缺失的患者在研究结束时尚未达到中位 OS， 两者有显著差异(P<0.001)。有研究报道， MGMT 低表达或表达缺失的 P-NEN 预后优于 GI-NEN， 其原因可能也与 P-NEN 对替莫唑胺更敏感有关。也有研究认为 MGMT 表达水平不能作为一个独立预后因素。例如， Yang 等对 174 例 GEP-NEN 患者进行了 MGMT 检测， 结果提示 MGMT 表达与患者的 5 年生存率并不相关(阳性组 84%对阴性组 71%， P=0.346)。

其他标志物

与 NEN 相关的标志物还有很多，如突触素(Syn)、 Ki-67、 CK19、 c-KIT、 神经元特异性烯醇化酶(NSE)等。目前这些标志物仅用于诊断， 其与预后的相关性还缺乏系统的研究。例如， NSE是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶， 存在于神经组织和神经内分泌组织中， 在脑组织细胞的活性最高，外周神经和神经分泌组织的活性水平居中，NSE 在 NEN 中的阳性率可达 90.9%，然而目前还没有NSE与 NEN 预后相关的证据 。Ki-67 目前用于NEN的分级 。 Cherenfant 等 对128 例无功能 P-NEN 进行了免疫组化检测，目的是探讨 Ki-67、 CK19、 c-KIT 等标志物的预后价值。结果只有 Ki-67>3%作为一项独立预后因素提示预后较差，而 CK19、 c-KIT 等均无预后价值。

NEN 是对起源于胚胎神经内分泌细胞的一类肿瘤的总称， 其包含了不同起源、不同功能和具有不同生物学特征的多种疾病。随着对这一类肿瘤研究的深入，我们已经初步了解疾病的诊断、分类和治疗方法， 而预后相关的标志物研究深化了对疾病的认识， 具有重要指导意义， 值得更深入地探讨。