CSCO 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识更新解读—外科部分

楼文晖 教授

      2012年，《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》(以下简称《共识》)由 CSCO 神经内分泌肿瘤专家委员会组织编写， 2013 年在 CSCO 年 会 上 正 式发布。两年多来， 在临 床 诊 断 和 治 疗 方面， 胃肠胰神经内分泌肿瘤领域有了很大的发展， 尤其药物治疗、 病理诊断和核医学方面。相比之下，外科治疗方面的进展比较少， 没有前瞻性的 临 床 研 究 数 据 发布， 但近两年基于高质量临床回顾性分析的结果仍为外科治疗理念提供了一些新的元素。

        胰腺神经内分泌肿瘤外科治疗进展与解读

        微创胰腺切除

        胰腺的微创手术包括采用微创手段例如腹腔镜， 机器人手术技术; 也指采用功能保留性胰腺切除方法， 尽可能保留正常的胰腺组织的理念。近几年， 越来越多的胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)的手术以微创的形式来完成。Xourafas 等的回顾性分析发现， 接受腹腔镜手术的患 者 术 后 并 发 症 发 生 率 明 显 较 低(P=0.028)、 住院时间更短(P=0.008)。多因素分析发现， 切缘阳性(P=0.046)、 分级为 G3(P=0.036)、 世界卫生组织(WHO)分期较晚(P=0.016)、 TNM 分期较差(P=0.018)及 再 次 入 院(P=0.019)与 生 存 率较差显著相关， 但手术方式并不影响生存率(P=0.254)。换而言之， 微创手术技术在减少患者并发症发生率， 减少住院天数的同时， 未牺牲患者的生存期。

        淋巴结清扫

        新的回顾性分析进一步证实了淋巴结转移是 pNEN 预后不良的因素。医疗保险监督、 流行病学和最终结果(SEER)数据库中 1988 年至 2010 年所有接受过手术的 1915 例 pNEN 患者中， 62%为非功能性; 淋巴结转移与肿瘤大小和分级相关(均为 P<0.001)。5 年时未调整的疾病特异性生存率 N0 患者是 81%、 Nx患 者 是 74% 、N1 患 者 是 69%(P<0.001)。低级别且<1 cm 的 pNET， 未发现淋巴结转移 。因此在本版《共识》的修订中， 强调对超过 2 cm 的 pNEN， 建议规则性胰腺切除， 同时作规范的淋巴结清扫， 对胰体尾部的肿瘤， 不建议保脾手术。但对 1 cm 以下的病灶， 可以不做淋巴结清扫， 因为几乎不存在淋巴结转移的可能。

        转移性pNEN 原发灶的切除局 部 晚 期 的 无 功 能 性 pNEN， 尤 其对原发灶， 传统上不建议做计划性减瘤手术。在 2012 版的专家《共识》中， 推荐在患者出现黄疸、 消化道梗阻和出血等危及生命的并发症时， 可考虑肿瘤原发灶的切除术。Bertani 等最近的研究发现pNEN 原发灶切除可能延长部分患者的生存时间， 原发灶切除组患者 5 年生存率为 82%; 而未切除组患者为 50%， 多因素分析结果发现与患者长期生存相关的因素有手术切除， 低 Ki-67 指数、 肝脏转移瘤负荷<25%和患者年龄较年轻。由于 pNEN 相对罕见， 期望通过严格的前瞻性随机对照研究来回答原发灶切除是否可以改善患者生存的问题是不现实的。因此， 应该重视高质量回顾性临床数据的结果。笔者的建议是在患者身体状况允许， 依从性较好的情况下， 采取相对积极的治疗策略， 尤其是针对仅有肝脏转移的患者， 因为 pNEN 尽管总体进展较缓慢， 但毕竟是有恶性潜能的肿瘤， 原发灶进展的过程中还可能产生梗阻， 压迫、 出血等问题; 原发灶的切除可能有助于更专注地治疗转移灶， 因此条件允许的情况下， 早切除比晚切除好。

        肝转移灶的手术切除对可切除的肝转移灶， 国内外指南或共识均建议手术切除， 对无法切除的， 一般采用以依维莫司和舒尼替尼为代表的分子靶向治疗(适用于 G1 和 G2 的患者)、 化疗(适用于 G3 和肿瘤进展的患者)和针对肝脏的局部治疗为主。但治疗方法的组合和顺序有很多选择。如考虑做减瘤术， 应尽可能切除全部肝转移灶的 90%; 或可 以 采 用 切 除 联 合 射 频 消 融 治 疗 的 方 法 。Saxena 等分析 40 例同时接受肝切除和肝脏肿瘤射频治疗的神经内分泌肿瘤患者， 中位随访时间 61 个月， 患者的无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期 分 别 是 21 个 月 和 95 个 月 ， 5 年 生 存 率61%， 认为联合治疗安全， 有望使神经内分泌肝转移的患者获得较长时间生存期。复旦大学附属中山医院胰腺外科的回顾性分析无功能 pNEN合并肝转移， 采用手术联合射频或介入的方法， 可显著延长患者中位生存期， 达到 58个月。

        是否切除小于 2 cm 的无功能 pNEN

        随着影像技术的发展， 临床上发现越来越多的无功能 pNEN。这类肿瘤是否必须手术切除，国内外的临床实践有诸多不一致之处， 切除和随访均有支持者， 但均为个人观点。

        2015 年 ，Sharpe 分 析 国 家 癌 症 数 据 库(NCDB)中 自 1998 年 至 2006 年 的 非 转 移 性 的pNEN 患者 380 例， 其中 81%接受了手术， 19%未手术仅进行观察。5 年生存率， 手术组为 82.2%，观察组为 34.3%(P<0.0001)。治疗方法(生存对观察， HR=2.80)、 肿瘤分化差(HR=3.79)、 淋巴结阳性(HR=2.01)和非手术性治疗(HR=2.23)独立相关(P<0.01)。这项回顾性研究的结果提示， 对小于 2 cm 的无功能性 pNEN， 在患者身体状况允许的情况下， 应该采取积极的手术治疗， 切除原发灶。

        胃肠神经内分泌治疗外科治疗进展解读

        内镜下黏膜切除术(EMR)与内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗胃肠神经内分泌肿瘤

        近年来， 内镜外科技术飞速发展， 对胃肠道小的神经内分泌治疗， 通过内镜完成切除的例数越来越多， 在 2012 版的《共识》中， 也推荐对小于 2 cm 的胃肠道神经内分泌肿瘤， 可考虑内镜切除。这样切除达到了微创的目的， 但肿瘤学结 果 如 何 ， 是 否 真 的 是 患 者 获 益 并 未 得 到 回答。2015 年， Sekiguchi 等回顾性分析 86 例经内镜切除的直肠 NET 患者的 90 个病灶的病理特征， 中位随访时间为 67.5 个月， 无转移病例。这个系列的患者获得了不错的远期生存主要因为两个原因， 一是所有患者的 Ki-67 均<3%， 分级较低， 分化较好; 而且肿瘤直径均小于 2 cm。无论是欧洲、 美国国立综合癌症网络(NCCN)还是中国的指南， 均建议 2 cm 以下的肿瘤可以考虑内镜切除， 应该说这个研究的结果进一步验证这一决策的正确。

        淋巴结清扫Ⅲ型胃神经内分泌肿瘤切除范围与胃癌类似， 包括 D2 淋巴结清扫。胃肠道神经内分泌肿瘤中， 小肠 NEN 极易出现淋巴结的转移， 在本版的《共识》里， 强调了在切除原发灶的同时， 应尽可能切除系膜内的淋巴结。Goran 的大病例组分析也正是淋巴结转移率越高， 小肠 NEN 的预后越差。

        需要注意的是， 小肠 NEN 淋巴结转移主要在系膜里， 往往累及肠系膜血管根部， 导致切除困难甚至无法切除， 因此术前的评估非常重要，CT 或磁共振成像(MRI)影像学检查的范围应包含整个腹部， 尤其注意评估十二指肠横部， 横结肠系膜根部， 肠系膜血管起始部。

        总结

        综上所述， 胃肠胰神经内分泌肿瘤外科治疗方面， 这两年新的进展不多。这一现象符合学科发展的规律， 肿瘤内科这两年的快速发展都是基于基因组学、 蛋白组学、 高通量测序等现代基础研究获得的成果， 加之大量资金投入研发和药物临床研究而获得的; 相比之下， 纯手工打造的外科只能依靠缓慢地积累病例以及长期的随访来获得自己的高级别证据。