胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）专家共识内科治疗解读

梁后杰 教授

       总体而言 ，细胞毒性药物对分化好低增殖的胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)治疗价值有限， 一般不选择或不首先选择化疗， 而对于分化差的神经内分泌癌(NEC)应首选化疗 。不同部位的 NEN 对化疗的反应也有差异， 如中肠 NET 化疗缓解率约 10%~15%，而胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 则可达35% ~40% ，因 此 ，临床上应结合肿瘤部位及肿瘤进展情况等合理选择化疗人群。

        GEP-NEN 的化疗

        化疗方案的选择

        链脲霉素(我国未上市)联合 5-氟尿 嘧 啶(FU)和(或)表 柔 比 星 治 疗 G1/G2 pNET 已有较多证据， 近年小样本的前瞻性研究证实替莫唑胺联合卡培他滨也可获得较高的缓解率。尽管目前循征医学证据尚不充分， 但根据替莫唑胺在临床使用中较好的疗效， 共识推荐其单药、 联合化疗或者联合靶向药物治疗转移性 pNET。对于标准治疗失败的胃肠(GI) -NET 也可尝试应用该方案。

        基于顺铂联合依托泊苷治疗小细胞肺癌(SCC)的作用， 目前欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)及北美神经内分泌肿瘤学会(NANETS)均推荐顺铂联合依托泊苷治疗 GEP-NEC。 亦有专家基于在 SCC 中的研究， 提出卡铂/顺铂和伊立替康/依托泊苷可互相替代用于进展期GEP-NEC 的治疗。

        日本一项研究回顾总结了 23 所医院共计 206 例神经内分泌癌(GEP-NEC)患者， 其中 160 例接受顺铂联合伊立替康方案化疗， 46 例接受顺铂联合依托泊苷方案化疗， 缓解率分别为 50%和 27%，无进展生存(PFS)期分别为 5 个月和 4个月， 总生存(OS)为 13 个月和 7 个月，提示顺铂联合伊立替康(IP)疗效优于顺铂联合依托泊苷(EP)。IP 对照 EP 方案的Ⅲ期临床试验正在进行中。目前尚无二线标准治疗， 可考虑单用替莫唑胺或者与卡培他滨和(或)贝伐珠单抗联用，也可考虑 5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康。化疗的最佳时间亦没有明确界定， 目前尚不清楚超过 4个周期的治疗是否与生存获益相关。

        生物治疗

        生 物 治 疗 包 括 生 长 抑 素 类 似 物(SSA)及干扰素， 二者可序惯或联合使用。PROMID 研究和 CLARINET 研究奠定 了 SSA 在 GEP-NEN 治 疗 中 的 地 位 。对于功能性的 GEP-NEN， 一线使用 SSA可有效控制症状， 使腹泻及潮红发生率明显降低。SSA 还用于疾病进展缓慢的(G1/G2)非 功 能 性 GI-NEN 的 一 线 治疗。据医疗保险监督、 流行病学和最终结果(SEER)数据库统计研究发现， 长效奥曲肽在美国上市后， 患者的总体生存期有明显改善。这些结果表明长效奥曲肽能大大提高分化良好的转移性 NEN患者的至肿瘤进展时间(TTP)， 可以作为伴或不伴类癌综合征患者的治疗选择， 而对于分化差的 GEP-NEC， 多数指南则不推荐首先或单独使用 SSA。因此， 中国共识推荐SSA 可用于进展缓慢的 NET(G1/G2)和 SRS 阳性的 NEC(G3)的治疗。

        SSA 何时开始使用

        基于对 PROMID 研究亚组分析表明具有较低肝转移负荷的患者可获得更大的 PFS 改善， 因此本研究的作者建议要尽早使用。但此结论受该研究病例数少和试验组与对照组不平衡的限制， 更大的 CLARINET 研究结果(无论肝转移病灶多少均可获益)也不支持此结论。因此建议临床上对于肿瘤负荷较大的患者可尽早使用，而对于肿瘤负荷较低的患者可密切观察直至疾病进展。

        SSA 耐药后的选择

        SSA 常规剂量治疗耐药后， 可考虑增加剂量或缩短用药时间， 对于一部分患者仍然有效。新 的 SSA 如 Pasireotide(SOM230)等正在进行临床试验 ，因其作用广泛 ，对 SSTR1，SSTR2，SSTR3S 和 SSTR5 都有很高的亲和力 ， 且与受体的亲和力比奥曲肽强， 或许能部分解决耐药问题。

        据小样本临床试验报道，干扰素α的使用可以获得疾病稳定及一定的客观缓解率。由于各家使用剂量不一，报道疗效各异， 尚不知何为最佳剂量和疗程， 多数指南已不再推荐首先或单独使用。

        分子靶向治疗

        神经内分泌肿瘤是富血管的肿瘤 ，GEP-NEN 中表皮生长因子(VEGF)、 血小板源性生长因子(PDGF)等及其受体广泛表达， 且与肿瘤转移及不良预后密切相关， 基于这些发现，针对 VEGF、 PDGF 等及其受体的治疗方法正被广泛研究应用于 GEP-NEN， 包括中和性单抗以及能够抑制受体酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂。一项随机、 双盲、 安慰剂对照Ⅲ期临床研究证实舒尼替尼与安慰剂比较能显著延长晚期胰腺神经内分泌瘤的无进展生存期(11.4 个月对5.5 个月); 治疗 6 个月后舒尼替尼组的 PFS 为71.3%而安慰剂组仅为 43.2%。索拉菲尼、 贝伐单抗、 帕唑帕尼、 布立尼布等其他的血管新生抑制剂对延长 GEP-NEN 的 PFS 亦显示出一定疗效， 但大多处于Ⅱ期临床阶段。RADIANT-3 试验证实： 依维莫司与安慰剂相比能显著延长晚期胰腺神经内分泌瘤患者的 PFS 期(11 个月对4.6 个月)。RADIANT-4 研究是评估依维莫司用于无功能胃肠道和肺 NET 疗效和安全性的三期临床研究 ， 目前已经完成， 其结果将为依维莫司在非胰腺 NET 中的应用提供依据。

        目前尚缺乏分子靶向药物在 GEP-NEC 使用的循证医学证据。细胞研究和动物实验中显示， mTOR 及通路关键分子在 NEC 中高表达，依维莫司可抑制 mTOR 通路， 对 NEC 具有抗肿瘤增殖作用。分子靶向药物联合化疗治疗 NEC 的临床试验正在进行中。

        高增殖活性 NET 治疗

        近年研究发现， 一部分组织学上分化良好的 神 经 内 分 泌 肿 瘤 ，而 Ki-67 指 数 高(20% ~50%)， 提议将这部分形态学不符合低分化 NEC、分化良好， 而 Ki-67 指数超过 20%(一般不超过60%)的 NEN 命名为 “高增殖活性的 NET”， 以区别于 NEC G3。

        目前， 临床上对于组织形态学分化良好， 但分级达到 G3(但 Ki-67 指数一般不超过 60%)的这部分无法归类的 NEN 患者应当采用何种治疗方法尚无定论。 G3 NET 和 NEC 的特征存在明显不同， G3 NET 对化疗疗效反应较差。 对于G3 NET 的 患 者 ， 需 要 探 讨 更 为 有 效 的 治 疗 策略。 SSA 类药物和 mTOR 抑制剂能否给 G3 NET患者带来受益需要进一步研究。

        应选择怎样的治疗顺序

        目 前 尚 缺 乏 各 种 治 疗 方 法 之 间 的 对 照 研究， 尚不清楚何为最佳的治疗顺序。对于 NEC首选化疗已达成共识， 而对 NET 的治疗选择， 各家指南略有不同。

        对 于 GI-NET，美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络(NCCN)指南推荐首选 SSA， 进展后加用依维莫司， ENETS 推荐生长缓慢者首选 SSA， 生长迅速者首选依维莫司， 进展后用化疗或肽受体反射性核素治疗(PRRT)等; 对于 pNET， NCCN 指南推荐首选依维莫司或舒尼替尼， ENETS 推荐生长缓慢者首选靶向药物， 生长迅速者首选化疗，进展后选用 PRRT 或二线化疗。

        总结

        由于不同部位的 NEN 生物学特性各异， 其对药物的反应不同， 如何选择治疗药物， 靶向治疗与化疗何为一线药物， 靶向药物如何与化疗药物或生物制剂联用， 均需要大样本、 多中心的前瞻性临床研究加以明确。

        此外， 预测疗效的分子指标还有待进一步研究。