神经内分泌肿瘤：医生面临的机遇和挑战

 徐建明 教授

       无论是从生物学特性还是从临床表 现 上 看，神 经 内分泌肿瘤(NEN)都堪称是实体肿瘤中异 质 性 最 大 的 肿瘤 。 所 以，无 论 是临床命名还是分类方法 、 治疗的主要目的 ， 神经内分泌肿瘤都有其独特性。下面从这几方面进行简单介绍。

       概述

        实体肿瘤一般是根据肿瘤起源的器官进行命名， 根据组织学特性进行病理分类， 而 NEN 存在多种临床命名和分类方法： 据胚胎起源分为前肠、 中肠、 后肠NEN; 据肿瘤起源解剖部位分为肺、 胰腺和胃肠 NEN; 据分泌的肽类和神经胺类可分为胰岛素瘤、 胃泌素瘤、 胰高血糖素瘤 、血 管 活 性 肠 肽 瘤 、生 长 抑 素 瘤 等NEN; 据分泌激素是否导致临床症状分为功能性和非功能性的 NEN。

        影响 NEN 病程和转归的因素很多，包括起源解剖部位、组织学类型、分级、分化程度、激素分泌情况等。

        世界卫生组织(WHO)按照病理组织学对胸部(包括肺和胸腺) NEN 和胃肠胰腺 NEN 的命名和分级有所差别， 对分化程度为 G1 和 G2 者， 胸部 NEN 命名为典 型 类 癌 和 非 典 型 类 癌 ， 而 胃 肠 胰 腺NEN 则统称为神经内分泌瘤(NET)。其中， 胸部和胃肠胰腺 NEN 的 G1， 都是分裂指数<2/10 高倍视野(HPF); 而对于 G2者 ，胸 部 NEN 的 分 裂 指 数 2～10/10HPF， 胃肠胰腺 NET 的分裂指数 2～20/10 HPF; 对于分化程度为 G3 者， 统称为神经内分泌癌(NEC)。胸部 NEC 的分裂指数>10/10 HPF， 而胃肠胰腺 NEC 的分裂指数>20/10 HPF。所以， NEC 患者的临床和病理组织学的命名分类， 对医生制定治疗策略至关重要。医生制定治疗策略时需要考虑的因素很多， 例如肿瘤本身的生物学特征、 临床分期和治疗的目的。具体来说， 需要考虑的因素包括： ①肿瘤的分期， 局限期还是广泛期， 仅肝转移还是全身转移， 可切除还是不可切除， 肿瘤负荷大还是小;②肿瘤的生长速度， 是处于稳定期还是进展期， 生长速度是快还是慢; ③原发部位是胰腺还是非胰腺; ④肿瘤的分级， 是分化好还是分化差; ⑤激素状态， 是功能性还是无功能性; ⑥治疗的目标， 延缓进展还是降低负荷; ⑦治疗的副作用， 轻微还是严重。

        治疗主要目的之一： 控制症状

        对于激素分泌过量的 NET 患者的症状控制，生长抑素类似物(SSA)是主要的治疗药物。目前有奥曲肽的短效和长效制剂， 可以根据患者症状缓解情况，通过增加奥曲肽的剂量和缩短给药间歇时间进行调整。兰瑞肽也有缓释和长效制剂。

        这两类 SSA 的作用机制相似， 主要是与生长抑素受体(SSTR)2 高度亲和。帕瑞肽主要与 SSTR1、 2、 3、 5 高度亲和，其中与 SSTR1、 5 的亲和力比奥曲肽和兰瑞肽高 30～40 倍。需要注意的是，生长抑素类似物有可能因为抑制胰高血糖素的分泌，而加重胰岛素瘤的低血糖症状。

        治疗主要目的之二： 抑制肿瘤生长

        医生首先需要明确的是疾病的严重程度即肿瘤的分期。局限期的肿瘤， 根治性手术切除是首选; 广泛期不能手术切除或转移性患者， 就要看肿瘤的分化程度。对于分化好的(G1 或 G2)转移性患者， 可以考虑减瘤手术; 对于分化好的有症状或者是进展期的 NET，全身治疗药物常作为首选。药物治疗的选择是依据肿瘤起源的部位如胰腺或非胰腺。对于肿瘤负荷较大、 进展较快或有症状的胰腺神经内分泌瘤(pNET)， 化疗比 SSA 和分子靶向药物能更大程度地使肿瘤退缩; 而对于仅局限在肝脏的转移瘤， 肝动脉栓塞也是重要的选择。

        分化好的 NET

        1.SSA 除了具有控制因激素分泌过多的症状之外， PROMID 和 CLARINET 两项Ⅲ期临床研究分别证明 SSA 还有抑制肿瘤生长的作用。

        2.肽受体放射性核素治疗(PRRT)在上世纪90 年代就被欧洲批准用于不能手术切除和转移性 NET 的治疗， 回顾性的临床研究显示， 其有效率 为 0～37% ，但 是 pNET 的 疗 效 优 于 中 肠NET。因为缺乏前瞻性、随机对照的临床研究数据， 美国 FDA 和中国等很多国家尚未批准使用。

        3.在干扰素的治疗中，α干扰素单药或联合奥曲肽治疗进展期 NET 的研究很多，临床有一定的疗效，但因为毒性，尤其是对于肝脏转移患者的毒性较大， 常用于标准治疗失败的患者。

        4.靶向 VEGF 的舒尼替尼和靶向 mTOR 通路的依维莫司分别证明可以显著延长患者的无进展生存(PFS)期， 均获批用于无法切除的局部晚期或转移性 pNET。因为两类药物对 PFS 的延长极为相似， 与安慰剂比较， 均在 6 个月左右， 因此， 临床对于 pNET 的选择， 只能是根据患者的可能耐受不同做出选择。最近， RADIANT-4 研究的结果证明， 依维莫司能显著延长无功能的GI 和肺 NET 患者的 PFS 期。

        5.化疗可以用于肿瘤负荷大、进展快、或者有症状的 NET。对于 pNET，在靶向药物和 SSA治疗失败之后， 因为化疗的有效率较高，通过降低肿瘤负荷，有可能较好地控制症状。对于进展的非 pNET， 在无其他治疗选择时，也可考虑化疗。链佐星(链脲霉素)、替莫唑胺是较为常用的化疗药物，前者在欧洲以外的很多国家没有上市，而且毒性较大。所以，替莫唑胺联合卡培他滨治疗 pNET 较为常用，并且显示了较好的疗效和安全性。

        6.肝脏的动脉栓塞介入治疗是常用于局限在肝脏的转移 NET 的治疗手段。包括单纯的栓塞治疗、化疗栓塞、和选择性的 90 Y 微球内照射治疗等。

        分化差的 NEC

        对于分化差的 NEC， 目前首选的治疗方案还是铂类联合依托泊苷(如 EP 方案)。尽管这个方案起效快、有效率高，但缓解期较短。有学者报道与 Ki-67≥55%的 NEC 相比， 化疗对 Ki-67<55%的 NEC 疗效较低(15%对 42%)，但患者的生存期较长(14个月对10 个月)。替莫唑胺联合卡培他滨也是该类肿瘤有效的治疗方案。但目前尚缺乏上述两个方案比较的临床研究结果。

        结语

        目前， 进展期 NEN 的治疗选择越来越多，对于临床医生来说，既是机会，也是面临的挑战。如何为每位患者制定合适的治疗策略?只有充分了解患者的肿瘤起源部位、 肿瘤负荷、 生长速度、 激素分泌状态、 病理分级和各种治疗手段的特点，才能为患者量体裁衣，把挑战变成患者获益的机会。