秦叔逵教授

       原发性肝癌是临床上最常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌(HCC)。2012年全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN 2012)表明，每年全球新发肝癌达78.2万，分别居于男性和女性恶性肿瘤的第5位和第9位。其中，中国的新发和病死HCC患者数位居全球第一，均占50%以上。HCC发病隐匿、进展较快且预后很差，其中位生存期在欧美国家约为6～9个月，而在亚洲患者(日本除外)仅为3～4个月。同时中国HCC的分子生物学特征、发病原因与临床表现都与欧美地区显著不同，具有我国特色，严重威胁HCC患者的预后。现阶段，缺乏有效、安全的系统治疗手段，依然是肝癌患者治疗中所面临的巨大难题。因此，如何提高晚期HCC的治疗疗效，为患者提供更优的治疗选择，亟需引发临床学者的高度重视。秦叔逵教授为我们做了HCC诊治进展的系统阐述和总结，希望能够为我国HCC诊疗的未来发展提供思路。

        梳理肝细胞癌诊疗发展历程，在失败与成功中不断前行

        由于HCC患者多数患有基础肝病，临床症状不典型，起病较为隐匿，同时侵袭性强、进展迅速，多数患者在确诊时已为局部晚期甚至已发生了远处转移，失去了手术、介入治疗以及局部射频消融等局部治疗的机会。晚期HCC患者主要治疗手段就是药物治疗为主的全身系统治疗。

        2007年，索拉非尼被证实可延长晚期肝癌患者生存，从而开启了分子靶向药物治疗HCC的大门。但是“神话”却未能延续，后续纷纷开展的数十种药物研究均以失败告终，截至目前，靶向治疗领域仍仅有索拉非尼一个药物。同时，因存在客观有效率低、生存获益有限、毒副反应较多及治疗价格昂贵等原因，仅有少数中国患者能够接受靶向药物索拉非尼的治疗。

        对于晚期恶性肿瘤，系统化疗是临床中常用的治疗手段之一。但是由于毒性较大、治疗同时未注意保肝等辅助治疗及早期临床研究水平低等原因，一直缺乏足够的循证医学证据来证明其在晚期HCC治疗中的疗效。因此在2013年之前，几乎没有系统性化疗药物和方案能被正式批准或推荐用于晚期HCC的治疗。

        近年来，包括奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨等在内的一批高效低毒的新型细胞毒药物陆续问世和广泛应用于多种消化道肿瘤，为肝癌系统化疗相关研究提供了思路和动力。国内外很多学者积极开展了围绕以奥沙利铂(OXA)为基础的联合化疗方案(FOLFOX 、XELOX和GEMOX等)治疗晚期肝癌的临床研究，均取得了良好的结果，不断地为HCC的系统化疗提供循证医学证据。

        打破肝细胞癌系统化疗僵局，聆听“中国好声音”

        EACH研究从临床实际出发，突破肝细胞癌治疗困境

        打破肝细胞癌系统化疗僵局，聆听“中国好声音”国内外多项研究针对含OXA方案展开积极的探索，均取得的良好结果。我国学者在临床实践中也观察到患者系统化疗的临床获益以及前期Ⅰ~Ⅱ临床研究的良好结果。由秦叔逵教授和孙燕院士牵头，联合亚太地区(包括我国大陆和台湾地区、韩国、泰国)的38家肿瘤中心，共同开展了一项前瞻性、随机对照、国际多中心的Ⅲ期临床研究(EACH研究)，对比了FOLFOX4方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)与阿霉素(ADM)单用治疗不适合手术或局部治疗的晚期HCC的疗效和安全性。结果显示，与单药ADM相比，FOLFOX4组的死亡风险降低20.35%;中位总生存期(OS)显著延长(6.47个月对4.9个月，P=0.04)。研究次要终点的中位无进展生存期(PFS)得以显著延长(2.93 个月对1.77 个月，P=0.001);两组的客观缓解率(ORR)、疾病控制率a(DCR)在FOLFOX4组均具有显著优势。其中针对占全部研究人群75%的中国患者的亚组分析表明，与ADM组相比，FOLFOX4组的OS显著延长(5.9个月对4.3 个月，P=0.0281);同时在PFS、ORR和DCR等终点方面，FOLFOX4也显示出了明显优势。

        该项研究为含OXA的系统化疗方案(FOLFOX4)用于晚期HCC提供了确定的证据，同时也是基于中国国情及肝癌现状并于实际需求出发的一项研究，证实了中国HCC患者能够在含OXA的系统化疗方案中取得生存获益，为中国肝癌的临床实践提供了有力证据。同时，该研究的顺利进行也充分体现了当前中国临床研究水平的不断提高，已经达到了走向国际舞台的时机。

        国内外指南更新，改变肝癌临床实践

        基于国内外肝癌领域学者的不断探索，含OXA的FOLFOX4方案被写入国家肝癌诊治规范(2011版)及2014年《北方肝癌治疗专家委员会肝细胞癌诊疗共识(草案)》，2013年又获得国家食品与药品管理总局(CFDA)正式批准用于晚期HCC的治疗。EACH研究以及前后的多项回顾性研究、单中心观察、Ⅱ期研究和系统评价结果，都陆续证实了系统化疗对于部分晚期HCC患者可以发挥重要作用，安全有效且耐受性良好。因此，国际肝癌领域对于系统化疗在晚期肝癌中的地位有了新的认识，改变了其既往的观念并不断加以重视，逐步获得了肝癌领域世界性的认可和推荐。美国国家综合癌症网络(NCCN)肝脏肿瘤临床实践指南的更新中，将系统化疗纳入可选治疗方案之列，且在晚期HCC治疗推荐中顺序居于介入治疗之前。

        肝癌诊疗领域现已认识到系统化疗的重要作用，其可以作为晚期HCC的一项重要诊疗选择。尽管如此，仍然需要强调的是，系统化疗只是晚期肝癌多学科、多种治疗方式中的一个重要组成部分，不能完全解决所有问题，必须与其他多种治疗药物和手段有机合理地结合使用，才能达到强强联合的目的和预期。

        继往开来，为肝细胞癌患者争取最大生存获益

        开展新型临床研究，探索多学科、多手段的最佳治疗策略

        在近几年时间里，对于HCC的诊断和治疗已成为临床肿瘤学的研究热点。EACH研究的结果为以OXA为主的系统化疗用于亚洲的晚期HCC患者特别是中国患者提供了高级别的循证医学证据，而继EACH研究之后的一系列基础实验和临床研究，不仅进一步重复证明了OXA为主的系统化疗对晚期HCC一线治疗的疗效和生存获益，同时，在联合分子靶向药物(如索拉非尼、贝伐珠单抗等)和用于索拉非尼失败后的二线治疗中也看到了可喜的苗头。可以说，以OXA为代表，晚期HCC的系统化疗已经取得了长足的进步，患者得到了确切的临床获益。尽管如此，只是万里长征走完了第一步，如何大幅度地提高有效性仍然是我们面临的严峻挑战，未来任重而道远。

        当前，除了应用现有的药物和治疗手段，还应继续积极开展临床研究，深入探索化疗药物与其他治疗药物和手段包括分子靶向药物、手术、介入治疗、局部消融等的联合应用、多学科综合治疗的最佳治疗模式。

        立足我国肝癌现状，提高肝癌诊疗水平

        肝癌是具有中国特色的肿瘤，其发病率和死亡率远高于欧美国家，在欧美国家并未引起足够的重视，较结直肠癌、肺癌、乳腺癌等领域的相关研究少;同时不同地区的肝癌具有不同的生物学特点，很多研究结果或不能直接用于中国的临床实践。因此，积极探索适合我国国情且合理规范的治疗策略具有重大且深远的意义。这需要我国肝癌治疗领域学者们在紧跟国际学术动态的同时，立足于我国现状，开展中国肝癌相关的临床试验和基础研究，勇于承担、敢于探索，提高我国肝癌治疗的水平。肝癌是一个动态发展的疾病，因此临床实践中要提高诊断水平，早期干预治疗;同时注意肝病患者的疾病发生发展过程，实现对其动态全程管理。不同的疾病状态如肝内转移还是肝外转移、体能状况评分以及经济水平的高低等因素都是制定临床治疗策略时需要予以综合考虑的内容，须在规范化治疗的基础上实现对患者的个体化治疗。

        已有越来越多的医师逐渐重视HCC的系统治疗，随着研究的不断深入、治疗水平提高、实践经验的积累和治疗策略的优化，晚期HCC的不良预后将有望得到根本的改善。