朱军 教授

        治疗现状：化疗为基础，但目前尚无标准方案

        目前对于淋巴瘤的治疗，主要是以化疗为基础的治疗方案为主，这是全球范围内均公认的共识，即使是对于结外NK/T细胞淋巴瘤这一特殊类型的淋巴瘤，依然认为化疗是非常重要的一种治疗方式。虽有少数专家认为，早期结外NK/T 细胞淋巴瘤可以首选放疗，甚至认为单纯放疗即可获得较好的效果。但是通过与放疗科专家不断沟通和学习，目前较受认可的观点是，联合放化疗是早期结外NK/T细胞淋巴瘤治疗的首选，而单纯放疗或首选放疗只适合于少数患者。

        总而言之，目前，领域内专家对以化疗为基础的治疗是目前NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗方案已达成了基本共识。

        至于化疗方案，由于结外NK/T细胞淋巴瘤在欧美国家属低发肿瘤，有关其诊疗的临床研究相对较少。因此，结外NK/T细胞淋巴瘤的诊疗不像其他在西方国家高发的癌肿一样，有一些先进的诊疗指南及共识可借鉴。也正是因为如此，结外NK/T细胞淋巴瘤尚无标准的化疗方案。目前，对于结外NK/T细胞淋巴瘤的化疗，临床多沿用淋巴瘤治疗方案——CHOP方案或CHOP样方案，但临床效果差强人意。

        研究进展：培门冬酶联合CHOP方案或可为一线化疗方案

        总的来说，1998年以前，结外NK/T细胞淋巴瘤的化疗主要以CHOP方案或CHOP样方案治疗为主，而因其治疗效果有待改善，研究者参考白血病的治疗，在CHOP方案中加入门冬酰胺酶，结果发现，这一改良方案治疗可明显改善患者的近期疗效。

        随着临床应用经验的积累，门冬酰胺酶联合CHOP 方案逐渐成为了结外NK/T细胞淋巴瘤化疗的一线方案。但同时也随着临床应用的增多，临床医生发现，门冬酰胺酶会对血糖及胰腺功能产生影响，患者可发生血糖水平改变或胰腺炎，甚至骨髓抑制。而更为重要的是，门冬酰胺酶是一个蛋白来源的药物，患者首次应用后的第二次或后期的反复治疗中，会不可避免地产生不同程度的过敏反应，这导致部分患者因过敏反应而停止应用门冬酰胺酶，即使其治疗有效。同时，因过敏反应的存在，患者在应用门冬酰胺酶前都必须进行过敏试验。除此之外，门冬酰胺酶需每天使用(每个周期为5~7次，一个周期使用时间为1周左右)或隔天一次(每个周期持续时间2周或2周以上)，用药的时间较长，不利于治疗的开展。

        因此，为改善门冬酰胺酶临床应用的不足，研究者从制药技术上进行改变，研发了以聚乙二醇脂质体包裹的门冬酰胺酶如培门冬酶，其优点为长效和无需进行过敏试验。用聚乙二醇脂质体包裹的门冬酰胺酶一方面半衰期较长，疗效持久，一周只需用一次或两次，使用简单方便。另一方面，用脂质包裹后，有效减少患者应用门冬酰胺酶后过敏反应的发生，患者应用前也无需再进行过敏试验。临床实践证实，患者应用培门冬酶几乎不会发生过敏反应。这一点使得更多患者，特别是门冬酰胺酶治疗有效的患者可继续应用这一药物治疗。

        在今年瑞士Lugano国际淋巴瘤大会上展示的临床研究主要观察了培门冬酶联合CHOP方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的有效性与安全性，是一项前瞻性、非对照临床研究，共观察了40例患者。结果表明，培门冬酶联合CHOP方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤患者的安全性要优于普通门冬酰胺酶联合CHOP方案，且疗效相似甚至有更好的趋势。这表明，改变门冬酰胺酶的制药技术，使用聚乙二醇脂质体包裹后的门冬酰胺酶较之前的门冬酰胺酶，不仅使用更加简单方便，安全性更好，同时疗效不减甚至更好，为改善和提高结外NK/T细胞淋巴瘤患者化疗的疗效提供了可能。

        当前的这一研究结果给予了研究者信心，目前认为在CHOP方案基础上联合培门冬酶较普通的门冬酰胺酶具有更为明显的优势，值得更加深入的探索，特别是那些应用后毒副反应较大、发生过敏反应;体质较弱;老年的结外NK/T细胞淋巴瘤患者。虽然就当前来看，培门冬酶单次应用的费用较普通门冬酰胺酶要高，但由于其为一次使用，缩短了住院时间、减少了不良反应的发生，同时还保证了治疗疗程的顺利进行，节约了相关的费用。因此，总体来说，培门冬酶的经济-效益比较高。特别是对于老年患者，其体质较弱，相对于年轻患者，老年人更易出现并发症，如过敏反应等，因此，临床医生需要特别注意老年患者化疗相关并发症的预防与治疗。另外，对于老年患者来说，一线治疗是否顺利对后续治疗非常关键，关系到患者的整个预后。因此，对于老年结外NK/T细胞淋巴瘤患者，需要采用一种更为安全有效的治疗方案，而培门冬酶的使用可部分达到这一要求。

        未来方向：人群细分、精准治疗

        对于培门冬酶联合CHOP方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的后续研究计划，朱军教授认为，应进一步在更大样本中分析这一方案的近期疗效和长远疗效，以确定其有效性及远期安全性。希望能有机会牵头开展一项有更多研究中心和医院参与的大型随机对照研究，在更大样本量的人群中观察其近、远期疗效与安全性，即获得我国人群应用这一治疗方案的数据，为我国的临床实践提供循证医学证据支持，同时这对于国际上其他国家患者的治疗也将具有参考价值。

        令人欣慰的是，近年来，我国开始越来越重视在西方国家低发，而我国本土高发肿瘤的研究，如结外NK/T细胞淋巴瘤目前已得到全国范围内多个研究中心的关注，相信我国会有更多相关的研究成果发表。但值得提出的是，我国对结外NK/T细胞淋巴瘤的研究才刚刚开始，应同国内外同行展开更多的交流与学习。更为重要的是，我国的研究者应团结起来，一同协调确定一些治疗方案，合作开展一些高质量的研究，积累其在我国人群中使用的更有说服力的证据。

        对于结外NK/T细胞淋巴瘤化疗的未来研究方向，朱军教授也有自己的一些思考。他指出，对于培门冬酶联合CHOP方案，应配合开展相应的基础研究，进一步了解培门冬酶作用有效的机制;通过对患者人群进行更为细化的分层，进一步确定对门冬酰胺酶或培门冬酶反应较好的结外NK/T细胞淋巴瘤患者人群，从而为相应的患者提供更为精准的治疗。

        此外，除培门冬酶及CHOP方案外，目前，结外NK/T细胞淋巴瘤患者还有其他化疗方案可选择，如蒽环类药物、烷化剂、铂类等。对于化疗方案制定，不同国家和不同的研究中心还有许多新的尝试，在我国也同样如此。那当前，研究者应联合起来对已有的不同方案进行比较和总结或开展一项同期的随机多中心研究，对这些不同化疗方案的疗效与安全性进行比较，为确定何种为一线方案，何者为二线方案提供证据支持。再进一步，众所周知，任一种一线方案，始终会有一部分患者会治疗失败，那么这些患者一线治疗失败后，二线治疗方案如何选择?如何与其他治疗方法联合?大剂量放疗及干细胞移植等治疗的最佳时机等问题都是需要未来认真研究的问题。

        总的来说，对于结外NK/T细胞淋巴瘤的化疗，目前仍有许多问题亟待解决，但“人群细分、精准治疗”应当是目前所有类型的肿瘤甚至各类疾病治疗应遵循的大的原则。