5 月26 日，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授任主要研究者(PI)的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期BEYOND 研究发表于《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)。这是一项针对我国晚期或复发性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受一线贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗展开的临床研究。在开幕式专访中，周彩存教授与我们分享了开展这项研究背后的故事，以及抗血管生成药物在肺癌治疗中的前景。

        《论坛报》：不知这项专门针对中国非鳞NSCLC开展的探讨抗血管生成药物联合化疗一线治疗的Ⅲ期研究，其开展背景是什么?为何要开展这样一项研究?

        周教授：对于进展期NSCLC，含铂双药化疗是传统标准一线治疗，近年来，研究者为了改善这类患者生存，展开了一系列有益探索。贝伐珠单抗可以与血管内皮生长因子(VEGF)高亲和力结合，通过抑制新生血管生成而达到抗肿瘤治疗的目的。之前无论是在欧美，还是在亚洲，都有研究者针对贝伐珠单抗在肺癌患者治疗中的作用进行过研究。但这些研究或者是针对跟我们完全不同的西方人群，或者是在与我国医保政策等有很大差异的其他亚洲国家开展，其结果并不一定完全适用于我国患者。因此，BEYOND研究应运而生。

        BEYOND研究是全球首项也是唯一一项在亚洲地区开展的探讨贝伐珠单抗治疗非鳞NSCLC的Ⅲ期研究，也是目前我国国内首项探讨贝伐珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC 的注册研究，与ECOG4599 注册研究基本保持了一致。研究设计为随机、双盲、安慰剂对照、多中心，化疗方案采取的是紫杉醇联合卡铂。其结果填补了目前东亚地区尤其是我国贝伐珠单抗治疗肺癌的数据方面的空白。

        《论坛报》：您所说的国外的类似的注册研究大概有哪些?这些研究结果有什么启示?BEYOND研究与这些研究有哪些重要区别?

        周教授：在这些研究中，不得不提的就是ECOG 4599研究、SAiL研究及日本的一项Ⅱ期研究。ECOG 4599研究是全球第一项探讨贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期肺癌的Ⅲ期研究，同样采用了紫杉醇联合卡铂的化疗方案，其结果提示贝伐珠单抗联合化疗将非鳞NSCLC患者的中位总生存(OS)期从10.3个月延长至12.3个月;亚组分析则显示，腺癌患者的中位OS期更是达到了14.2个月。该研究结果发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med2006, 355: 2542)，这也直接促成了2006年美国FDA 批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、卡铂化疗方案用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗。SAiL研究则提供了令人印象深刻的缓解率数据：亚洲患者的总缓解率达到了57.7%，中国患者有200余例入组，也显示了相似的临床获益(TTP为8.8个月，OS期为18.5个月)。

        日本的Ⅱ期研究虽然在缓解率、疾病控制率(DCR)还有无进展生存(PFS)上也显示了贝伐珠单抗组的改善，但OS并未得到显著改善。究其原因，主要可能是由于后续治疗对疗效的抵消，这一方面可能是跟日本本国全民医保政策有关，因为患者一线之后的很多治疗都是医保所覆盖，因此患者往往会接受多线治疗;另一方面，对于非鳞NSCLC，亚洲地区人群的EGFR基因突变率较高，因此日本患者一般会常规应用EGFR TKI，这些后续的治疗都可能会对OS造成影响。

        因此，基于SAiL研究亚洲亚组分析的结果，即中国患者能从贝伐珠单抗中获得较好益处，安全性亦可接受，考虑到目前东亚其他研究如日本研究并不能给我们提供适用于我国实际的数据，我们启动了BEYOND研究。虽然在化疗方案选择等方面与ECOG 4599保持了一致，但我们在细节上作出了很多适合我国国情的调整。首先，特别值得一提的是BEYOND是全球第一项针对这类患者的双盲研究，从研究质量上讲结果比ECOG4599研究更客观。其次，与4599研究中紫杉醇剂量根据白种人设计不同，我们考虑到国人耐受性等问题特别将剂量降至175 mg/m2，结果很少患者因无法耐受而减量，患者依从性、耐受性更佳。第三，研究终点不同于既往研究选择OS，BEYOND 选择的是PFS，这更能反映一线治疗疗效。第四，我们特别保留了全部血液标本及70%的组织学标本，以备后续开展探索性生物标志物及预后影响因素等研究的不时之需。

        《论坛报》：研究结果相比其他亚洲或中国的研究数据如何?根据不同患者情况进行的分层分析有何独特之处?周教授：共276例患者入组，结果显示客观缓解率(ORR)与对照组相比翻了1倍多(54%对26%)，与SAiL研究(65%)基本保持一致，比4599 研究中ORR(35%)几乎翻倍;疾病控制率(98%)与SAiL研究(94.1%)相似;对照化疗组数据与同期进行的JMIL研究(PFS期为5~6个月，OS期为15~17个月)基本相仿，而贝伐珠单抗组PFS显著改善(9.2个月对6.5个月)，甚至OS都得到显著改善(24.3个月对17.7个月)。可以说，BEYOND研究在结果上也达到了“超越(beyond)”的效果，因为这是目前全球首项得到OS有显著差异结果的Ⅲ期临床研究。

        之前ECOG 4599研究显示，女性及老年从贝伐珠单抗治疗中获益相对较小。在BEYOND研究中，我们进行了很好的分层分析，包括患者性别、年龄、吸烟与否等，结果年龄和性别并不是影响患者预后的显著因素;吸烟可能影响EGFR突变状态，吸烟者EGFR突变率较低，反之较高。而且，BEYOND研究的后续治疗基本保持了平衡，两组的EGFR和ALK基因突变率也基本一致，因此排除了这些因素对患者预后的影响。

        另外，针对不同EGFR突变状况的患者，研究也进行了进一步的分析。结果显示，在EGFR突变患者中，贝伐珠单抗联合化疗组的PFS期达12.5个月，化疗联合安慰剂组为7.6个月;在非EGFR突变患者中，贝伐珠单抗组和对照组的PFS期则分别是8.5个月和5.6个月。在曲线图上，可看到这4条曲线明显分开，提示无论EGFR突变状态如何，贝伐珠单抗都能显著改善患者预后，对我们的临床实践产生重要影响和意义。还值得一提的就是贝伐珠单抗的“跨线”治疗，即在贝伐珠单抗联合化疗一线治疗失败后在二线甚至三线治疗时继续使用贝伐珠单抗进行“维持”治疗。这也为后续进行回顾性分析埋下了很好的伏笔，将那些接受跨线治疗患者进行特别分析，以观察这种“跨线”治疗的价值和意义。

        《论坛报》：请您评价一下抗血管生成药物在我国肺癌患者治疗中的前景。

        周教授：如前所言，从BEYOND 研究能够引发一系列大家的思考，如“ 跨线”治疗是否对患者生存有影响，血浆分子标志物如EGFR、VEGF与治疗疗效的关系等，这都是我们团队需要进一步探讨的方向。

        无论如何，BEYOND研究作为亚洲第一项探讨贝伐珠单抗一线治疗亚洲尤其是我国晚期非鳞NSCLC 的Ⅲ期注册研究，其结果为抗血管生成药物在我国肺癌患者中的应用奠定了良好的基础。贝伐珠单抗作为全球第一个被批准用于肺癌治疗的抗血管生成药物，其对于晚期肺癌患者尤其是非鳞癌患者的意义不言而喻。

        未来，我们期待能有更多与抗血管生成有关的高质量研究的出现。第一个期待是在新辅助治疗领域，已有研究提示贝伐珠单抗联合化疗可提高肿瘤缓解率;第二个期待是贝伐珠单抗与其他靶向药物的联用，已有日本研究提示其联合厄洛替尼对于EGFR突变患者可显著改善PFS，这种新的治疗模式值得尝试;第三个期待是其与免疫治疗药物如PD-1或PD-L1抑制剂的联合，因为在前者使血管正常化的基础上，像后者这样的大分子抗体能够更容易到达肿瘤部位以给予更有针对性的治疗。

        最后，无论我们未来开展什么研究，大家的团结协作都是最重要的。BEYOND的成功代表了我们一个团队的成功，充分体现了团队协作的重要性，像保证70%的组织标本这点，如果没有团队的配合是很难实现的。“单打独斗”的时代已经过去，团结协作的“win-win”模式将成为未来研究开展和执行的关键。