在所有恶性肿瘤中，儿童恶性肿瘤所占比例通常不超过2%。儿童恶性肿瘤多指发生于15岁以下时期的恶性肿瘤;在欧盟和美国儿童肿瘤监测和研究中，患有恶性肿瘤的儿童一般还包括青少年(15～19岁)。恶性肿瘤在儿童中较为罕见，然而近年来，随着医疗技术的进步及生活水平的提高，传染病等严重危害儿童生命的疾病得到控制后，恶性肿瘤逐渐成为儿童的主要死亡原因之一。但是人们对于儿童恶性肿瘤的认识还停留在较低的水平，存在一定的诊疗误区。下面，我们从一个病例出发，通过该病例的诊治过程，向大家解析这些误区及如何进行更正。

        ■典型病例

        患儿，男性，10岁，因不明原因发热、颈部巨大肿块1月就诊于当地县医院，穿刺病理活检拟诊患有非霍奇金淋巴瘤，父母被告知“孩子得了恶性肿瘤，淋巴瘤，治不好的”。

        但是，不愿放弃的他们来到了当地人民医院，病理科明确诊断为非霍奇金淋巴瘤中的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，该医院按照成人DLBCL的治疗方案及用药剂量(CHOP方案)给予4个周期化疗。化疗结束后，患儿颈部肿块消失，疗效评价为完全缓解(CR)，于是结束治疗。

        但是不到3个月，患儿颈部再次出现肿块，考虑为复发，遂到我科诊治。我科依据儿童DLBCL诊断分期标准为患儿明确为DLBCLⅡ期。

        在诊断明确后，根据治疗规范，因患儿2ULN(正常上限)

        发病机制

        无论是儿童还是成人，目前对肿瘤的发病机制仍然未能明确，尤其对于儿童恶性肿瘤，因其发病率低，人们对其了解更是有限。

        就目前对肿瘤发生的了解，我们知道肿瘤的发生是由遗传及环境相互作用引起，通过表观遗传学和遗传学机制引发原癌基因的活化和(或)肿瘤抑制基因的灭活，最终导致肿瘤的发生。

        儿童恶性肿瘤的发生也不例外，但儿童恶性肿瘤的发病机制与成人相比，更多地涉及先天性因素，包括遗传因素及先天的(在母体子宫内)环境因素。

        遗传因素

        儿童恶性肿瘤发病早，主要原因就是因为其在胚胎期往往已经存在遗传学及表观遗传学改变(包括生殖细胞和体细胞的基因及染色体异常)，在出生后少数可表现出某种先天性疾病，此时机体对肿瘤易感，在遭遇其他包括后天环境的次发因素时，原癌基因激活或肿瘤抑癌基因灭活，最终导致肿瘤的发生，所以造成低年龄发病。这种胚胎期发生基因或染色体异常，待出生后伴有家族性综合征、先天性免疫缺陷等疾病的患儿，更容易发生恶性肿瘤。如患有遗传性疾病利弗劳梅尼(Li-Fraumeni)综合征的患儿，软组织肉瘤、骨肉瘤及中枢神经系统肿瘤危险性将增加。又如患唐氏综合征(21三体综合征)的儿童得白血病的风险是未患儿童的10～20倍。α-地中海贫血/智力迟缓综合征X染色体相关基因(ATRX)突变也是神经母细胞瘤中最常见遗传缺陷之一。

表1列举了部分与儿童恶性肿瘤有关的体细胞染色体数量异常的先天性疾病。

        环境因素

        如果将环境因素分为先天与后天因素，那么成人肿瘤的发生主要是因个人生活习惯、环境污染、特殊感染等后天环境因素长期作用下引起的基因及染色体异常，最终导致肿瘤的发生;而儿童肿瘤的发病机制则更多地与母亲怀孕期所处环境及用药史、胚胎期胎儿所处子宫的内环境、调控胚胎组织成熟与分化的因子等先天性因素有关，这是与成人肿瘤发病机制最大的不同。

        然而，在实际研究中，引起儿童肿瘤发生的环境因素很难明确。这是因为对于儿童肿瘤，其发病早，多发生在两岁前，与外界环境接触时间很短，以及在母体内判定儿童暴露水平较困难，再加上儿童肿瘤病例数较少，造成儿童肿瘤发生的先天性环境因素很难明确。成人肿瘤则不然，肿瘤的发生往往是某种环境因素的长期作用下引起的，有充足的时间得到验证，易于观察，所以造成成人肿瘤发生的很多危险因素已经得到肯定，如黄曲霉素B1与肝癌的关系，人乳头状瘤病毒(HPV)16、18与宫颈癌的关系等。

        就目前研究所示，引起儿童恶性肿瘤发生的环境因素可能是怀孕期母亲接触物理因子如电磁、离子辐射，化学物质(如服用某些药物)，或者父母有吸烟史等，其中唯一明确致癌的化学物质是乙烯雌酚(DES)，此种激素用于防止孕妇流产，可使其女儿宫颈和阴道透明细胞癌发病率明显升高。另外，据研究报道，父母任何一方生育年龄越大，所生儿女发生急性淋巴细胞白血病的危险越大，即使将21三体综合征排除在外，也得到同样结果。

        性别、病理及临床特点

        性别差异

        儿童恶性肿瘤较成人有明显的性别差异，男性儿童肿瘤发病率较女性儿童高，具体比值大小存在地域差异。以我国上海市2002~2003年儿童恶性肿瘤发病数据为例，共确诊15岁以下儿童恶性肿瘤310例，总发病率为114.1例/100万人，其中男性为123.0例/100万人，女性为104.9例/100万人，男女比例为1.21。

        肿瘤好发类型

        儿童肿瘤在不同年龄组的好发肿瘤类型不同。例如，婴儿期的好发肿瘤类型为肝母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤和肾母细胞瘤等胚胎性肿瘤。

        ACCIS(欧盟建立的儿童肿瘤监测信息系统项目)资料显示，婴儿最常见的瘤种是神经母细胞瘤(28%);1~4岁最常见的瘤种是白血病(41%);而5~9岁为中枢神经系统肿瘤(28%);10岁以后，胚胎性肿瘤几乎很少发生，其他肿瘤如淋巴瘤、生殖细胞肿瘤和骨肿瘤则较为常见。

        之所以婴儿期易发生胚胎性肿瘤，是由胚胎性肿瘤的发病机制所决定。胚胎性肿瘤的发生原因与一般的恶性肿瘤不大一样，调控胚胎组织成熟与分化的先天性因子(影响胚胎生长发育的因素)对肿瘤的发生更为重要，在各种因素作用下，胚胎组织分化发育异常，则容易在出生后患有肿瘤，所以胚胎性肿瘤的发病年龄最小。

        其他与年龄相关的儿童恶性肿瘤的发生，其具体机制尚没有能明确，可能也与肿瘤本身的发病机制及临床表现有关。

        肿瘤细胞形态

        胚胎性肿瘤细胞分化方面常较幼稚，许多方面与胎儿期组织接近。

        总的来说，幼稚未成熟性超过异型性特征。

        一些甚少或未分化的细胞看上去都十分相像，表现为瘤细胞较一致，核比例大，胞浆少，核分裂活跃，核染色质浓染，细胞器发育不全，间质成分常呈黏液样。

        有的胚胎性肿瘤分化良好，有时类似胎儿期同类组织，可有所谓的“器官样结构”。

        这种胚胎性肿瘤复合性成分多归咎于原始胚基起源，可向上皮及间充质双向分化。而一般成人恶性肿瘤细胞大小和形态差异较大，有明显的细胞和结构异型性。

        上述差异的主要原因可能是胚胎性肿瘤细胞以幼稚细胞成熟分化障碍所致，所以胚胎性肿瘤细胞仍有胚胎细胞的生长特点。而成人肿瘤细胞大多因已成熟分化的细胞去分化或异常分化，肿瘤细胞异型性较大。

        肿瘤的自然消退

        某些儿童恶性肿瘤有自然消退的特点，例如Ⅳs期神经母细胞瘤在未经任何治疗的情况下肿瘤组织可消退。

        发生自然消退的原因可能为在胚胎发育的过程中细胞仅发生了表观遗传学的改变，如发生DNA甲基化导致肿瘤抑癌基因沉默、染色质重塑、微小RNA干扰等。

        发生这种改变的细胞往往是可逆的，在某种情况下可使肿瘤细胞逆转为正常表型。

        肿瘤的生长方式

        胚胎性肿瘤生长速度最快。例如Wilms瘤(肾母细胞瘤)患儿可在婴儿期以腹部巨大肿块为主要症状前来就诊。

        胚胎性肿瘤生长迅速的原因可能为胚胎性肿瘤组织学上往往不成熟，核分裂旺盛，似胚胎细胞样生长。其中最快的胚胎性肿瘤有横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤和神经母细胞瘤。

        肿瘤组织来源

        成人恶性肿瘤发生主要是致癌因子使已分化成熟的细胞去分化或异常分化，以上皮细胞来源为主，所以多为癌，如发生于胃肠道及呼吸道黏膜的腺癌是成人常见恶性肿瘤，在小儿则罕见;在成人较常见的上皮组织鳞状细胞癌、基底细胞癌，在小儿几乎没有。

        儿童恶性肿瘤多为各种母细胞瘤，其发生与出生后环境因素关系甚少，而更多的是受胚胎发育期各种先天性因素影响。原本在胚胎发育过程中，原始胚胎细胞不断分化成熟，各胚层正常分化为人体组织器官，但却因遗传学和(或)表观遗传学改变，致幼稚细胞停止向正常上皮细胞及间质细胞成熟分化，而是继续以幼稚的细胞不断快速增长，或异常分化，最终形成恶性肿瘤。因此，小儿恶性肿瘤发生在各系统、各器官及各组织中绝大部分以母细胞瘤为主，并且由于儿童恶性肿瘤多起源于中胚层，所以肉瘤较多，这是小儿恶性肿瘤的突出特点，而成人恶性肿瘤是不具有的。

       表2 1992年上海小儿恶性肿瘤类型与成人类型对比

        治疗及预后

        治疗

        不管是成人还是儿童，恶性肿瘤的治疗无非是手术、放化疗、生物治疗、介入等方式，但是儿童恶性肿瘤的治疗有其特殊性。

        综合治疗更有效因儿童恶性肿瘤病例数较少，尤其是一些少见癌种，我们对其发病机制的研究有限，且发病机制及表现形式复杂多样，只有采用综合治疗才能达到更好疗效。例如对于大部分实体瘤，除手术外，放化疗及干细胞移植和诱导分化治疗等治疗是必需的，通过综合治疗，过去疗效较差的Ⅳ期神经母细胞瘤5年生存率明显提高，已达40%左右。

        对放化疗更敏感患恶性肿瘤的儿童对放化疗的敏感性明显优于成人，如患有伯基特(Burkitt)淋巴瘤的儿童及年轻患者经短期、大剂量化疗后，反应好、可治愈，而年长患者多预后不良。

        儿童对放化疗敏感的主要原因如下。首先，这是由儿童肿瘤胚胎性特点决定的，胚胎性肿瘤细胞生长活跃，化疗药物及放疗主要作用于正在活跃生长细胞，而成人恶性肿瘤细胞生长速度和幼稚胚胎细胞相比较缓慢，且有很多肿瘤细胞往往处于细胞周期的G0期，对化疗药物及放疗不敏感。

        其次，儿童各器官组织的再生能力强，有较高的药物代谢能力，也很少有基础病变，如高血压、心脏病、188bet在线平台网址 、肾脏病等，且恶性肿瘤患儿大多对自己的病情不太了解，没有思想压力，所以儿童对化疗药物的近期耐受及疗效优于成人。

        更易发生肿瘤溶解综合征因儿童肿瘤(如淋巴系统恶性肿瘤)对治疗较敏感，加上儿童体表面积较成人小得多，所以高负荷肿瘤患者在初始化疗时易发生肿瘤细胞溶解综合征，应特别予以重视。在进行大剂量化疗时，应充分水化，防止此综合征的发生。

        更需营养支持治疗因患恶性肿瘤的儿童正处在生长发育期，其对能量及营养需求大于成人，所以应强调营养及支持治疗。

        预后

        儿童恶性肿瘤生存率明显高于成人，5年生存率可达80%，在合理的治疗下儿童肿瘤总体治愈率可达50%～80%，甚至有些恶性肿瘤(急性淋巴细胞白血病等)可达90%以上。之所以儿童恶性肿瘤治愈率高于成人，源于其对放化疗更为敏感。

        恶性肿瘤患儿在接受相关治疗后，可在数年后发生难以预测的远期效应，主要有第二原发肿瘤(SPT)发生，对生长发育影响，对认知、心理、心血管、内分泌和免疫系统的损害等方面，这些远期效应影响患儿的生命质量和寿命。根据文献报道，至少有70%在治疗过程和治疗后长期生存过程中有远期效应，其中25%有严重或威胁生命的远期效应。

        以第二原发肿瘤为例，发生这种远期效应的主要原因有两类：一是与治疗相关的因素，包括放射治疗、某些特殊化疗药物如烷化剂等;二是儿童肿瘤患者某些特殊的基因综合征，包括神经母细胞瘤、利弗劳梅尼(Li-Fraumeni)综合征、家族性肠息肉病和遗传性视网膜母细胞瘤。骨肉瘤和白血病是最常见的第二原发肿瘤，约7%的视网膜母细胞瘤存活患儿和0.5%其他儿童肿瘤患儿在诊断后20年内发生原发骨肿瘤，与Rb基因和放疗中骨暴露以及烷化剂有关。

        这就要求我们长期跟踪肿瘤患儿，以及改变过度治疗的方式，真正实现成功治疗肿瘤的同时，最大限度地提高患儿生存质量及延长寿命。