1987年，斯拉蒙等报告了人表皮生长因子受体2(HER2)在人类乳腺癌发病机制中的作用，发现约20%乳腺癌患者HER2表达阳性。该基因定位于人染色体17p21，正常情况下细胞表面HER2蛋白约1万～5万个，15%～20%的乳腺癌患者HER2基因扩增或受体蛋白高表达，表达量可多达200万个，为正常细胞的10～100倍。在HER2靶向治疗之前，HER2阳性乳腺癌预示着预后差的群体。自1997年美国食品与药物管理局(FDA)批准抗HER2的分子靶向治疗药物――曲妥珠单抗应用于临床，这部分患者的生存得到了极大改善。近年来，随着另外3个HER2靶向治疗药物――拉帕替尼、帕妥珠单抗和抗体偶联药物T-DM1的批准应用，这类患者的预后得到进一步提高。目前抗HER2治疗已广泛应用于HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗、术后辅助治疗及转移性患者的姑息治疗。随大量随机对照临床研究的进行与结果公布，肿瘤界就抗HER2治疗的作用机制及临床疗效基本达成共识，但同时也存在一些争议。

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的探索

循证医学证据表明，新辅助治疗达到病理学完全缓解(pCR)的患者肿瘤复发率显著降低，生存期显著延长。与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗用于新辅助治疗能显著提高HER2阳性乳腺癌的pCR率，预示着这部分患者预后更好。一系列经典研究都证实了这一结论。

第二代方案组合：优上是否更优?

第二代方案双重抗HER2与化疗的联合，国际多中心开放Ⅱ期NeoSphere研究探讨了TH(多西他赛+曲妥珠单抗)、THP(多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)或HP(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)、TP(多西他赛+帕妥珠单抗)方案的新辅助疗效。

417例HER2阳性[免疫组化(IHC，3+)或荧光原位杂交(FISH，+)]乳腺癌患者(Ⅱ期或Ⅲ期，包括局部进展)随机接受术前TH、THP、HP或TP4个周期的新辅助治疗，显示THP治疗组获得的pCR率(45.8%)显著高于TH组(P=0.0141)和TP组(P=0.003)。

总体来讲，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合新辅助已在西方国家越来越多地应用。帕妥珠单抗是2013年9月被FDA批准用于高风险的早期乳腺癌的新辅助药物，主要也是基于pCR率的显著提高，对其无疾病生存(DFS)和总生存(OS)的获益需要更长随访，值得关注。

HL(曲妥珠单抗+拉帕替尼)联合方案进行新辅助治疗亦有几项研究结果公布，但未有肯定性结果。其中NeoALTTO研究分为3组：①拉帕替尼联合紫杉醇;②曲妥珠单抗联合紫杉醇;③拉帕替尼联合曲妥珠单抗及紫杉醇。3组pCR率分别为24.7%对29.5%对51.3%(P=0.0001)。2013年圣安东尼奥乳腺癌会议上公布的无事件生存(EFS)和OS分析更新结果显示P值无统计学差异。NSABPB-41研究得出的也是阴性结论。其他3个研究CALGB40601、CHER-LOB与TRIOB07均是小样本研究，其中TRIOB07研究显示，TCH(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗)方案与HL联合双靶向相比，pCR率相似。

所谓“三阳性”(HR阳性/HER2阳性)乳腺癌：治疗是否也可三阳性?

现推荐对绝大多数HER2阳性乳腺癌患者考虑化疗加HER2靶向治疗，无论激素受体状态如何。内分泌治疗与靶向治疗的联合通常推荐用于一线紫杉类药物与靶向治疗后的使用。需要指出的是，既往循证证据显示，对于晚期患者，内分泌治疗与抗HER2靶向联合相比单独内分泌治疗只表现无进展生存(PFS)期的延长，而无OS的显著获益，当然我们也可以认为其部分原因是有些内分泌治疗患者交叉到靶向联合组的结果。对于早期HER2阳性人群应该靶向+内分泌(延迟化疗)还是化疗+靶向治疗一直是困扰临床实践的问题。在该领域，目前需要进行的研究设计还有很大空间。

理论上，HER2阳性患者可大体分为两个亚群――激素受体(HR)阳性组和HR阴性组，这是两个分子生物学行为不同的亚组，因此在临床诊治中应该分而治之。既往研究表明，HR阴性/HER2阳性患者更容易从新辅助化疗中获益，这部分患者在新辅助化疗后pCR率高。而HR阳性/HER2阳性患者是一类生物学行为独特的个体，目前对于HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的优化管理仍存在不确定性。HR阳性表达预示着这部分患者对于内分泌治疗的反应性，那么在新辅助治疗应用中能否免除细胞毒药物治疗，而采用内分泌联合抗HER2靶向治疗的策略呢?一系列研究显示，现在言之为时尚早。如右图可见，内分泌+靶向治疗的组合pCR率只有7%～33%，而化疗+抗HER2靶向治疗pCR率可达20%～56%，因此，HR阳性/HER2阳性乳腺癌仍难以免除化疗。

辅助抗HER2治疗：加or减，拿捏需适当

4项经典的大型临床研究NCCTGN9831、NSABP-B31、HERA、BCIRG-006探讨了抗HER2治疗在辅助治疗中的应用，均显示曲妥珠单抗显著降低了乳腺癌患者复发和死亡的风险，奠定了辅助抗HER2治疗的经典地位。

术后未能立即开始辅助抗HER2治疗：延期治疗是否有效?

对于一部分患者因为经济或其他原因未能在术后立即开始辅助抗HER2治疗，在延迟一段时间后才开始启动曲妥珠单抗的应用是否有临床意义?

HERA研究对此进行了解答。这是一项经典的研究，入组患者随机分为曲妥珠单抗1年治疗组、2年治疗组及观察组。该项研究为临床解答了3项问题：①1年治疗组复发风险降低36%，死亡风险降低34%，再次验证1年曲妥珠单抗的临床地位;②2年延长曲妥珠单抗给药相比较1年给药，无疾病生存(DFS)无显著统计学差异，否定了2年给药的临床价值;③观察组中1354例患者在2005年中期分析时被随机再次分组，部分患者交叉进入延迟抗HER2治疗组。该部分患者平均开始曲妥珠单抗治疗的中位时间为22.8个月，结果显示，交叉治疗组相比较无交叉治疗组的DFS仍具有显著获益(P=0.0077)，提示部分患者延迟抗HER2治疗用药(平均近2年时间滞后给药)还是具有生存获益，后期应用仍有价值。这项研究从某种程度回答了我们提出的问题，即伴有其他不良预后因素的患者可以考虑再次补救给药。

新型抗HER2制剂的辅助治疗：几家欢喜几家忧?

在新型抗HER2治疗药物的临床辅助应用中，拉帕替尼“遭遇滑铁卢”，作为代表性的ALTTO研究，是一项关于曲妥珠单抗和拉帕替尼序贯给药及联合给药的Ⅲ期辅助治疗研究，比较单用拉帕替尼、单用曲妥珠单抗、曲妥珠单抗序贯或联合拉帕替尼的疗效，2010年1月招募入组7165例患者。中国部分医院也参加了这项临床试验。结果表明，拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或T→L)和曲妥珠单抗单药组(T)相比，未增加DFS、总生存(OS)获益。

另外，还有一些正在进行中的研究会为我们提供更多的临床选择与依据。基于Ⅱ期临床研究中病理学完全缓解(pCR)率的显著获益，帕妥珠单抗于2013年9月获得美国食品与药物管理局(FDA)加速审批用于早期乳腺癌的新辅助治疗。正在进行的AFFINITY研究评估了其在辅助治疗中的应用，其最终结果备受关注。

KATHERINE研究(n=1448)对接受新辅助抗HER2及化疗后未达到pCR的患者对比曲妥珠单抗与T-DM1治疗的疗效，该项试验正在进行中，预计将于明年年底完成。KAITLIN研究设计探讨T-DM1+帕妥珠单抗取代紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在辅助治疗中的应用。

基于现有循证医学证据不足，不推荐新型的抗HER2药物的临床应用(临床试验除外)，期待上述临床研究结果公布。

局部进展期HER2阳性乳腺癌：延长抗HER2是否更为有效?

对于局部进展期HER2阳性乳腺癌如何进一步延长患者生存、降低复发几率是临床不断的追求。既往一系列研究证实，曲妥珠单抗是一种高效的药物，似乎难以取代和改进。最有力的证明就是ALLTO试验失败，该研究中拉帕替尼与曲妥珠单抗和拉帕替尼/曲妥珠单抗组合辅助治疗相比，未能改善DFS。

但是2014年这种情况有所改观。那拉替尼(neratinib)将会成为继曲妥珠单抗辅助治疗后的首个药物。那拉替尼是一种口服的不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2。2014年7月Ⅲ期临床研究(ExteNET)数据公布，研究者对2812例早期HER2阳性乳腺癌患者在完成曲妥珠单抗辅助治疗后随机分配接受延长1年那拉替尼或安慰剂辅助治疗。数据表明，那拉替尼与安慰剂相比使DFS改善33%(P=0.0046)。此外，那拉替尼使次要终点原位性管腺癌无疾病生存(DFS-DCIS)期改善达37%，同样具有统计学显著差异(P=0.0009)。同年4月，那拉替尼一项Ⅱ期研究(I-SPY2)的积极数据亦表明那拉替尼用于HER2阳性乳腺癌时疗效优于曲妥珠单抗，可能成为未来抗HER2治疗的一剂重磅药物。但我们要注意的是这只是一项2年的初期分析数据，需要对长期OS数据的关注与随访。此外，与那拉替尼相关的安全性是否应该警惕?基于那拉替尼和该类药物的现有数据，腹泻是共同的副作用，3～4级腹泻的发生比率高达40%，大多数发生在30天以内，26.4%给予减少剂量，16.8%需要停药治疗。随着帕妥珠单抗在新辅助中的应用，对这一部分患者后续辅助延长1年那拉替尼是否有必要，这也提出了一个新的问题。对这一系列问题的思考，需要未来更多的研究与数据解答。

曲妥珠单抗与常用化疗方案的组合：含蒽环对不含蒽环类药物，孰优孰劣?

2014年《肿瘤学年鉴》(AnnOncol)刊发的一篇文章对全球辅助抗HER2治疗的现状进行了分析，显示含蒽环方案序贯曲妥珠单抗联合紫杉类药物在欧洲临床实践中是最常见的方案，78.7%的临床医生会选择AC-TH方案(多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗)，12%的医生选择以蒽环类为基础的方案序贯曲妥珠单抗，另有7%的患者选择多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH)方案，提示含蒽环类的方案组合仍是临床应用中的主旋律。但2009年BCIRG-006研究平均随访65个月的结果显示，AC-TH方案与TCH方案的DFS和OS无显著差异，但不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性要优于AC-TH方案。

总体而言，TCH方案也是一个有效且副反应更低的方案组合，尤其对于临床上一些伴有心脏疾患的患者，是一个更优选的方案组合。

小病灶HER2阳性乳腺癌：越少是否越好(lessismore)?

未发生淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者应用紫杉醇和曲妥珠单抗辅助化疗的一项Ⅱ期研究(APT)在2013年圣安东尼奥乳腺癌会议上带来了大家期待已久的结果。这是一项关于每周应用紫杉醇和曲妥珠单抗(为期12周)来降低癌症复发风险的多中心、无对照的试验。尽管只是单臂设计，但仍不失其重要性，因为许多临床医生都不喜欢对Ⅰ期的HER2阳性的乳腺癌患者使用化疗。在这项研究入组的人群中，10%为T1a患者，73%为T1b和T1c的患者，56%为组织学Ⅲ级低分级患者。结果显示，3年DFS率为98.7%。本研究的局限性在于单组非随机设计，此外2/3为激素受体(HR)阳性，而这可能与晚期复发相关，因此需要更长时间的随访数据。

目前一项正在进行的ATEMPT研究(TBCRC033)是一项针对小病灶HER2阳性乳腺癌辅助治疗的设计，探讨T-DM1对比每周应用紫杉醇和曲妥珠单抗的临床疗效。对于小病灶HER2阳性乳腺癌，临床医生总在尝试找出化疗的最小剂量，以最小的毒性取得同等的治疗效果。在个体化医疗发展的今天，对这一部分患者的临床诊治引起了更多的关注：细胞毒药物用或不用?能否免除蒽环类药物的使用?缩短曲妥珠单抗给药时间为6个月给药是否可以?一些大型的临床研究(PERSEPHONE研究等)正在进行当中，会给我们提供更多的解答。