——中山六院汪建平教授团队在肿瘤学界顶尖杂志发表肠癌研究的新进展

日前，记者从中山大学附属第六医院处获悉，该院广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室，结直肠肛门外科汪建平教授团队又在肠癌研究领域斩获硕果。汪建平教授团队与美国排行第一的癌症中心-德州大学MD安德森癌症中心李孟鸿教授共同合作的研究于8月10日在国际肿瘤学方面的顶尖杂志《Cancer Cell》(《癌细胞》，影响因子:23.523)中正式发表，中山六院为第一作者单位和通讯作者单位。此研究发现了新的肠癌生物标记物和潜在精准治疗新靶点，为肠癌可能的治疗方式提供了新的方向。

值得一提的是，此文章的两位共同第一作者方乐堃博士和卢蔚斯博士均为85后青年学者，所谓后生可畏!记者还获悉，此文共同通讯作者，德州大学MD安德森癌症中心终身正教授李孟鸿教授已获批“中山大学百人计划-领军人才”将于2015年底全职加入中山大学附属第六医院、中山大学胃肠研究所。李教授长期从事肿瘤发病机制和信号转导的研究，未来工作主要集中在结直肠癌发生发展机制和分子标记物研究。广州医疗界力量将进一步壮大!

肠癌，广州的癌老二

就在此前，由广州市疾病预防控制中心编辑成册的《2013-2014广州市肿瘤登记年报》作为第一个完整的广州市肿瘤流行病学数据，记载了广州全市十二个区(县级市)的肿瘤发病和死亡情况。其中最新的肿瘤监测数据显示，广州结直肠癌的粗发病率为36.81/10万，每年广州市户籍居民中有约2700人新诊断为大肠癌，平均每天有7.5人;已超过肝癌并仅次于肺癌，位居所有恶性肿瘤的第二位。

事实上，不仅仅是广州，每年全世界约有140万结直肠癌新发病例，现居恶性肿瘤发病率第3位，在西方部分发达地区位居第2位。每年全球死于结直肠癌的人数接近70万，其高致死率仅次于肺癌、肝癌和胃癌。随着生活质量的改善和饮食习惯的改变，中国出现越来越多的结直肠癌患者。值得庆幸的是，随着人们意识增强及肠癌筛查逐渐普及，早期肠癌患者检出率有所提高，改善了部分患者预后。然而，肠癌发生发展的相关机制仍未完全清楚，尚需要发现更多的肿瘤分子标记物来指导临床工作。

目前，对于晚期肠癌患者，靶向药物应用(如西妥昔单抗)的出现使患者平均生存时间有所提高，但因为耐药性等原因的影响，靶向药物应用尚存在很大的局限性。

来自中山六院结直肠肛门外科的方乐堃副研究员在美国MD安德森癌症中心实验室

研究揭示CSN6与结直肠癌患者低生存率相关

中山六院这次的研究成果主要表明，CSN6作为癌基因在结直肠癌中调控泛素化蛋白降解新机制及潜在结直肠癌精准治疗新靶点，更为通俗的说法是，一种名为“CSN6”的生物标记物在大肠癌组织样本中过表达，与提示结直肠癌患者的预后密切相关，而且CSN6处于目前肠癌靶向治疗靶点的下游，如果可以“击中”它，将可能增强靶向药物的治疗效果。这一发现对于寻找替代性的结直肠癌治疗策略具有很重要的意义。据李孟鸿教授介绍，泛素化降解是蛋白的主要降解方式之一，蛋白不同降解速度将直接影响其表达水平与功能。泛素化介导的蛋白降解过程与许多生物过程有关，如炎症反应、自噬、DNA修复和调节酶活性等。前期有研究发现泛素化过程在肿瘤发生发展中起着重要作用。“CSN6通常是受EGFR和ERK信号通路调控的。然而当CSN6受ERK2通路调控而过表达时,就会影响另一种蛋白—β-catenin的稳定和活化，β-catenin已被证实与癌症的发生发展密切相关。”李孟鸿说，“我们的研究进一步明确了结直肠癌中β-catenin的调控机制。”

在汪建平教授和李孟鸿教授的共同指导下，通过四年努力探索，方乐堃副研究员首次发现CSN6作为一个致癌基因在泛素化调控结直肠癌中的重要作用。该研究首先从结直肠癌患者标本入手，发现了CSN6在结直肠癌组织中高表达并影响患者预后，然后通过系列生物学方法探讨CSN6相关的上下游作用机制。从“细胞-动物-临床”多层次阐明了CSN6在结直肠癌发生发展中的重要机制。

图片突出了CSN6对结直肠癌的重要性。CSN6作为肿瘤守卫(马面)，负责抑制和清除抑癌基因，从而保护结直肠癌国王王位。

结直肠癌治疗进入精准治疗和靶向治疗时代

对于未来，汪建平教授坦言，精准医疗将是重要方向。精准医疗是以个体化医疗为基础，针对患者生物标记物情况来设计个性化的诊疗方案，提高诊治效果。目前，传统化疗药物是细胞毒性药物，针对肿瘤细胞长得快、分裂多的特点，杀死快速生长的肿瘤细胞。但是化疗药物伤敌一千自损八百，也同时杀死我们体内正常的细胞，导致了掉发、贫血、免疫力低下等化疗副作用。分子靶向药物在细胞分子水平上，针对特定的基因来设计相应的治疗药物，药物选择性地破坏表达特定基因的肿瘤细胞，导致其特异性死亡。靶向药物已经成为结直肠癌的重要治疗方法，临床上已经应用西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌患者。但西妥昔单抗治疗，也存在患者发展出抗药性的不利情况，许多肠癌患者由于肿瘤药物抵抗导致治疗失败。

据介绍，本研究发现CSN6能作为生物标记物在肠癌中高表达而且能提示肠癌患者的预后情况，提示抑制CSN6活性可能是提高药物治疗效果以及防止肿瘤生长的关键因素，为将来研制针对CSN6活性的治疗药物，提高药物化疗敏感性提供依据。而从临床发现问题到机制研究再回到临床应用，中美研究团队通过密切合作发挥各自优势，推动了临床与基础医学研究相结合，共同为探讨结直肠癌发生发展机制，精准治疗结直肠癌提供新思路，这也是为何顶尖肿瘤学杂志《Cancer Cell》会关注此文，并刊登此文的原因所在。此次研究的完成，也将为下一步深入探讨CSN6的作用机制和针对CSN6研制靶向药物提供了良好的基础。

通讯作者简介：

汪建平教授

著名结直肠外科专家，中山大学附属第六医院荣誉院长，教授，原中山大学常务副校长。中山大学胃肠病学研究所、中山大学-华盛顿大学转化医学研究所所长，博士生导师。中华医学 会结直肠肛门 组组长，《中华胃肠外科杂志》主编、《中华外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《癌症》和《大肠肛门外科杂志》特邀编委、全国五年制《 》教材主编、七年制及八年制《 》教材编委。致力于结直肠癌应用基础研究和临床治疗，是国内较早倡导肿瘤个体化精准医疗的 家之一。

李孟鸿教授

肿瘤学国际著名学者，全美国排行第一癌症中心-德州大学MD安德森癌症中心终身正教授，长期从事肿瘤发病机制和信号转导的研究。已获批作为“中山大学百人计划-领军人才”将于2015年底全职加入中山大学附属第六医院、中山大学胃肠研究所，未来主要从事结直肠癌发生发展机制和分子标记物研究。

中山六院成功引进李教授加入胃肠研究所，体现了该院的综合实力和成为国内一流、国际知名胃肠专科医院的潜力和决心，将明显促进基础医学和临床转化医学的发展，提升胃肠道肿瘤研究水平。