LARC的治疗现状、存在问题及临床对策

        业界一般把TNM分期为Ⅱ/Ⅲ期(即T3以上或N??，M0)的直肠癌统称为“局部进展期直肠癌(LARC)”。由于直肠与盆腔结构、脏器的间隙太小，部分直肠无浆膜包裹以及因技术难度而难以获得较宽的手术切缘，LARC的术后局部复发率较高，而这是除远处转移外制约直肠癌疗效的一个主要因素。直肠癌术后局部复发受多种因素影响，其核心是直肠系膜筋膜(MRF)状态和手术切缘[包括环周切缘(CRM)和远切缘]，而MRF受侵与否是手术能否取得CRM的关键。一方面，LARC的特点使MRF受侵的危险度显著升高，从而导致CRM或远切缘阳性的几率增加;另一方面，不当的外科技术、不合适的手术适应证或手术时机，也可直接导致阳性切缘，增加局部复发风险(图)。除了倡导标准的全直肠系膜切除(TME)手术原则来最大限度地保证CRM阴性外，对于LARC，最重要的是通过术前新辅助治疗来降低分期，提高CRM阴性率，从而降低局部复发。

        LARC的标准治疗是术前新辅助放疗(RT)或同步放化疗(CRT)，随后行TME并配合术后辅助化疗。目前全球各大专业机构/指南包括美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南以及我国《结直肠癌诊治规范》，均推荐Ⅱ/Ⅲ期直肠癌进行术前新辅助放化疗。在CRT中，与RT同步的标准化疗是持续静脉输注5-氟尿嘧啶(5-FU)或口服卡培他滨，化疗主要是用作RT的增敏剂。

        当前LARC治疗仍存在一些问题。①显著降低局部复发的同时，未能改善长期生存。因此，业界一直寻求在术前RT/CRT中增加治疗手段或药物。研究最多的方向，一是在CRT中增加与RT同步的化疗强度;二是增加围手术期的全身化疗强度。②鉴于RT的毒性，尤其是远期毒性，能否在LARC的治疗中以全身化疗来替代RT?③若术前新辅助治疗让肿瘤达到完全缓解(CR)，尤其对于低位直肠癌患者，无需手术的“观察等待”策略是否可行?

        奥沙利铂能否提高LARC的疗效?

        为提高5-FU/RT或卡培他滨/RT的新辅助治疗疗效，很多研究探索了在CRT中加入奥沙利铂的价值。纵观全球最著名的5项研究(表)，目前仅德国AIO-04研究达到主要终点，其他均为阴性结果;而几乎所有研究均观察到，加入奥沙利铂后治疗相关的3/4度毒性显著增加，仅AIO-04毒性增加不显著。

表 奥沙利铂在直肠癌术前CRT中的主要临床研究

        以上研究给我们的启示之一，即奥沙利铂的使用方法或为关键因素。5项研究中，奥沙利铂的用法分两类：术前CRT和术后辅助化疗均使用奥沙利铂(PETACC-6、AIO-04)，以及仅在术前CRT使用奥沙利铂(其他3项研究)。由于与RT同步增敏(RT约23~25次，每周5次)，故一般采用的奥沙利铂用法是50mg/m2，每周1次，共5次。除AIO-04外，其他4项均采用此法;而在AIO-04研究，奥沙利铂仅使用4次(第3周未使用)。正如研究者在讨论中提到的，也许正是这次奥沙利铂的删除，使AIO-04研究的患者在CRT中得到足够长的无奥沙利铂间隔期，减少了3/4度的治疗相关毒性，提高了治疗依从性，术后含奥沙利铂辅助化疗的完成率高达82%;而在设计类似的PETACC-6研究中，CRT同步的化疗及术后辅助化疗采用奥沙利铂联合卡培他滨，且CRT中奥沙利铂为每周使用，一来增加了治疗相关毒性，二来仅66%的患者接受术后辅助化疗且完成率为57%。

        LARC患者接受CRT后使用奥沙利铂作为辅助化疗的价值已经得到证实，韩国的Ⅱ期临床研究ADORE显示，在接受FU为基础的CRT后，ypⅡ/Ⅲ期患者FOLFOX方案[奥沙利铂、5-FU、四氢叶酸(LV)]术后辅助化疗的3年DFS率显著延长(对比5-FU/LV，71.6%对62.9%)。

        因此，LARC围手术期治疗中，奥沙利铂的成功也许离不开两个因素――尽量减少治疗毒性和增加术后辅助化疗的依从性，这就对奥沙利铂的配伍和用法提出一些细节上的考量。由于代谢酶的人种差异，卡培他滨在西方人群中的毒性一直被认为较东方人群大，这也许是PETACC-6研究中毒性增加、依从性降低的不可忽视的原因。笔者单位采用卡培他滨联合奥沙利铂与RT同步，奥沙利铂用量为130mg/m2，仅用2次(第1、3周)，患者在治疗过程中无奥沙利铂的间隔期长达20天，尽管单次剂量增加，但并没有观察到西方研究中如此高的3/4度毒性。

        对于术前CRT中应不应该使用奥沙利铂，业界目前的共识是不常规推荐，而AIO-04带来了有争议的结果。可以肯定的是，在CRT和根治性切除术后可考虑使用奥沙利铂进行辅助化疗，以进一步提高患者的生存时间。

        CRT后的pCR意味着什么?

        pCR是近期疗效判断指标，业界曾期望借此来间接预测LR、DFS乃至OS;一般认为达到pCR的患者，疗效更好，上述指标都应更优。如何提高pCR率?最重要的手段是增加术前治疗强度，例如单纯RT或化疗都能带来一定比例pCR，但CRT能获得最高的pCR率，更高的pCR率可转化为生存优势，是合理的。另一增加新辅助治疗尤其是CRT后pCR的方式是延长至手术的等候时间，这在短程RT和CRT后均有证据支持，但通过延迟手术来提高的pCR能否转化为长期生存优势，理论上很难解释。

        7月15日发表于《柳叶刀?肿瘤学》(LancetOncol)的美国/加拿大研究通过增加术前治疗强度和延长至手术的等候时间，来探讨pCR的改变，这正是今年业界首次提出的“全程新辅助治疗(totalneoadjuvanttherapy)”概念。研究表明，在CRT后增加FOLFOX全身化疗并延迟手术，可显著提高pCR率达1倍。由于该研究尚无长期随访结果，我们无法得知pCR提高能否最终转化为生存获益，若从目前LARC治疗的热点领域来看待CRT后的pCR，其启示在于，能否让更多的患者进入“观察等待”的治疗策略而免于手术之苦?

        随着术前治疗方法及影像技术进步，一些学者认为术前CRT后临床完全缓解(cCR)的患者，尤其是对那些手术可能导致肛门括约肌功能丧失者，可不必行手术治疗而采取“观察等待”;但既往的治疗模式存在两个问题：①评估cCR的时间较短，一般是CRT后6~8周(即常规模式中推荐的手术时间点);②cCR率偏低，因为术后pCR率一般在15%~20%，而只有pCR的患者才有可能是cCR。该研究采用全程新辅助治疗，显著提高pCR，借此推断，也显著提高了cCR的比例。对于有意向接受“观察等待”或对手术尚有顾虑的患者，可考虑采用全程新辅助治疗，待治疗结束后再行评估，也许能更科学地界定适合“观察等待”的群体。

        全程新辅助治疗的另一个好处是，术前全身化疗的依从性要远远优于术后辅助化疗，因此，能最大限度地完成有效治疗，借鉴AIO-04和PETACC-6的经验，这对长期生存也可能带来潜在好处。