7月15、16日，《柳叶刀·肿瘤学》(LancetOncol)连续在线发表了两项关于直肠癌新辅助治疗的研究，分别观察在新辅助放化疗与手术的间期增加mFOLFOX6方案化疗以及在术前放化疗中加入奥沙利铂增敏的疗效。一时间，直肠癌新辅助治疗策略再次引起热议。本报特邀中山大学附属第六医院邓艳红、中国医学科学院肿瘤医院金晶、中山大学肿瘤防治中心陈功对此话题展开深度点评，从不同角度探讨直肠癌新辅助治疗策略的发展现状与未来方向。

2004年发表在《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)的德国AIO-94研究奠定了目前直肠癌新辅助治疗同步放化疗的标准，至今已十余年。这种治疗模式将直肠癌的局部复发率降低至4%左右，但是远处转移的比例仍有20%~30%，如何减少这些患者的远处转移是近年研究的重点。

奥沙利铂增敏方式的加入

基于其在晚期结直肠癌中的疗效及其在结肠癌辅助化疗中的效果，奥沙利铂首先被广泛研究。从2003年开始先后进行的5大研究均在直肠癌新辅助治疗中整合了奥沙利铂增敏的用法，分别是法国ACCORD-12研究(N=598)、美国NSABPR-04研究(N=1156)、意大利STAR-01研究(N=747)、欧洲PETTAC-6研究(N=1094)以及德国CAO/ARO/AIO-04研究(N=1274)。这几项研究有类似的研究设计，都是在标准5-氟尿嘧啶(5-FU)/卡培他滨的基础上增加每周使用奥沙利铂，作为共同增敏的药物。从短期疗效看，只有CAO/ARO/AIO-04研究获得了病理完全缓解(pCR)率的提高(13%对17%)，另外4项研究则均显示这种方式加入奥沙利铂只增加了毒性而并未提高疗效。因此，欧美专家认为没有必要再进行增敏方式的研究。

奥沙利铂全量加入

关于远处转移率居高不下，一个很重要的原因是，按照目前的标准治疗，局部进展期直肠癌患者在同步放化疗5周、休息6~8周后接受手术，术后4周左右才开始辅助化疗，因此患者接受全身治疗的时间将在诊断4~5个月后，而在这4~5个月间微转移的病灶已经形成。另外，约有20%的患者由于术前治疗毒性、手术并发症或手术恢复不良等原因没有接受辅助化疗。

基于此，目前将全身化疗前移到新辅助化疗的研究也越来越多，其主要包括以下3种模式：①在放化疗前加全量的全身化疗；②在放化疗至手术的间期加全量的化疗；③在放疗期间同时加上全量的全身化疗。

西班牙学者率先进行了第一种模式的探索，一项Ⅱ期SpanishGCR-3研究将标准治疗卡培他滨联合放疗后行全直肠系膜切除(TME)及术后辅助化疗，与4个疗程CAPOX方案(卡培他滨、奥沙利铂)诱导后再行同步放化疗及TME手术这一方案进行了比较。遗憾的是，这项研究的结果是阴性的，两组pCR率分别为13%、14%，5年无疾病生存(DFS)率分别为62.1%、64.3%，5年总生存(OS)率分别为77.9%、74.7%。2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上也报道了一项单臂、小样本研究，8个疗程FOLFOX方案(奥沙利铂、5-FU、四氢叶酸)诱导后再进行同步放化疗以及TME手术，获得了33%的pCR率。

最近发表于LancetOncol的研究是对第二种模式的尝试。这项Ⅱ期研究分为4组，在新辅助放化疗结束至根治性TME手术的间期内分别加入0、2、4、6个疗程的mFOLFOX6方案新辅助化疗，结果显示对应的pCR率分别为18%、25%、30%、38%，获得pCR的患者随着间期新辅助化疗疗程数的增加而增加，且新辅助化疗的增加并未提高手术的难度和术后并发症发生率，确定了在新辅助放化疗后增加新辅助化疗的可行性。

笔者所参与的FOWARC研究的B组即是对第三种模式的探讨。研究发现，5个疗程FOLFOX方案同步放疗组与5-FU单药化疗联合放疗组相比，pCR率显著提高(28%对14%)，这种治疗模式虽然增加了毒性，但并没有降低依从性，是一种可行的治疗模式。

其他药物的加入

除奥沙利铂以外，许多其他药物的整合也在探索中。EXPERT-C研究比较了4个疗程CAPOX诱导后同步放化疗加或不加西妥昔单抗，结果显示加用西妥昔单抗并不能提高pCR率;另外一项S0713研究则在每周CAPOX的基础上联合西妥昔单抗，并延续到放化疗期间，强度降低为每3周使用，其pCR率为25%。这两项研究均未显示出西妥昔单抗在新辅助治疗或同步放化疗中的作用，这与头颈部肿瘤研究中观察到的西妥昔单抗能增加放疗敏感性的结果不同，其中的机制值得研究。

E3204研究探索了贝伐珠单抗联合CAPOX同步放疗的效果，尽管pCR率没有提高，但获得了非常好的长期结果――5年DFS率为80%，OS率为81%。抗血管生成的另一药物阿帕西普也有类似研究在进行中。此外，伊立替康、聚ADP核糖聚合酶(PARP)-1/2抑制剂、替莫唑胺、热休克蛋白(HSP)90抑制剂等也有零星报道。

单纯化疗的可行性

荷兰的研究显示，在TME基础上增加局部放疗只能提高局部控制率，并不能增加OS率；加或不加放疗，其局部复发率的下降绝对值约10%对5%，而这5%局部复发率降低的代价是术后肠道功能障碍发生率从30%增至60%，且随着时间推移不仅不能缓解反而有加重的趋势。

不少研究显示，全身化疗对直肠癌原发灶的控制有效，这提示有些化疗敏感的患者可能不需要进行放疗。笔者参与的FOWARC研究C组就进行了这样的探索，单纯4~6个疗程FOLFOX化疗后，退缩不理想或术后有环周切缘(CRM)阳性、淋巴结转移超过4枚以上的患者才接受放疗，最终在165例患者中仅有8例患者接受放疗。C组患者获得了6.1%的pCR率，显著降期率达到35.8%，提示至少这些患者不接受放疗也可能为外科手术创造一个很好的切除平面，当然长期局部复发的情况如何还有待随访。关于单纯化疗更大型的研究是美国中北部癌症治疗协作组(NCCTG)设计的PROSPECT研究，该研究将纳入1060例患者。这两项研究的结果或有望改变目前的标准治疗，值得期待。