针对免疫检查点的抗肿瘤免疫治疗之毒副作用

郭军 教授

概述

针对免疫检查点分子的单克隆抗体可以解除其对肿瘤局部微环境的免疫抑制，使免疫杀伤细胞能够真正杀伤肿瘤细胞，在黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等多个瘤种的临床治疗中获得了重大突破。PD-1 单抗已被相关指南推荐用于晚期黑色素瘤的一线治疗，不同免疫靶向药物的联合应用也使有效率得到了进一步的提高。

但与此同时，临床前期资料和临床研究均提示免疫检查点抑制剂不仅能够激活抗肿瘤免疫，而且能够诱导免疫细胞浸润正常的非肿瘤组织，进而导致与传统化疗药物和分子靶向药物明显不同的免疫相关不良反应。常见的受累部位包括皮肤、肠道、肾脏、外周和中枢神经系统、肝脏、淋巴结、眼、胰腺以及内分泌组织。其临床表现轻重不一，倘若未能及时发现和处理，可能导致危及生命的情况出现。因此，随着免疫靶向药物在临床上的应用逐渐广泛，其不良反应也成为了肿瘤内科医生关注的重点。

免疫检查点抑制剂的作用机制

为了理解免疫检查点抑制剂相关不良反应的发生机制，有必要理清该类药物的作用机制。

机体的免疫系统(尤其是T 淋巴细胞)的作用在于攻击非自身抗原(如病毒蛋白或肿瘤抗原)，而对自身抗原产生耐受。T细胞受体的抗原识别经由受到严格控制的免疫调节分子调控。免疫检查点分子在机体的免疫耐受调控中具有重要作用，它主要影响胸腺中及胸腺外T 细胞的成熟。当其与受体结合时，可通过抑制T 细胞活化起到诱导免疫耐受的作用。基于动物模型的研究显示，敲除了细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的小鼠在出生后4 周即会出现致命的淋巴增殖性疾病，在许多组织中(尤其在心肌和胰腺)均可见到活化T 细胞所致的损害。程序性死亡受体-1(PD-1)缺失的小鼠对自身免疫性疾病易感(包括狼疮样自身免疫综合征、自身免疫性扩张性心肌病、I型 等)。其他的免疫检查点分子包括T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-3(TIM-3)和淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)。前者在外周免疫耐受中起作用，并与慢性感染性疾病相关。后者表达于活化的T 细胞中，与CD4 具有高度同源性，可与主要组织相容性复合物(MHC)II 相结合，进而抑制T 细胞活化。免疫检查点抑制剂的作用机制在于拮抗免疫检查点蛋白，从而促使T 细胞活化，进而产生抗肿瘤免疫效应，但同时不可避免地具有诱导自身免疫

有关免疫检查点抑制剂不良反应的探索

目前对于在人体内免疫检查点抑制剂不良反应的研究主要集中在CTLA-4 单抗和PD-1/PD-L1单抗上。而TIM-3和LAG-3抗体目前仍在进行Ⅰ期临床研究，相关资料尚不完备。

Haanen等今年6月发表于Semin Oncol杂志的综述详实地介绍了各免疫检查点抑制剂(CTLA-4 单抗、PD-1/PD-L1 单抗)不良反应之间的区别和各自的特点，如CTLA-4单抗的不良反应重于PD-1/PD-L1 单抗，联合用药重于单药。

首先，CTLA-4 单抗目前有两种，分别为tremelimumab 和ipilimumab。Tremelimumab 的不良反应发生率较高，大多与免疫相关，常见的包括结肠炎、皮炎、肝炎、内分泌相关疾病(包括甲状腺、下丘脑和垂体的功能障碍)等。对于ipilimumab而言，不良反应的类型和发生率均与tremelimumab 相似。在晚期黑色素瘤患者中应用ipilimumab的Ⅲ期临床研究显示，严重、甚至危及生命的不良反应发生率在约20-30%，免疫相关不良反应所致死亡率达1%～2%，通常与免疫性结肠炎所致的慢性肠道穿孔相关。

而与此相对应的是，PD-1 单克隆抗体(pembrolizumab和nivolumab)相对较为安全。尽管总的不良反应率在80%左右，但大多较为轻微，3/4 级不良反应率仅在11%～12%。最常见的不良反应包括乏力、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、白癜风等，此外还有甲状腺功能减退、ALT升高、肌痛等报道。但患者通常耐受良好。因不良反应停药的比例在5%以下。

PD-L1 单克隆抗体BMS-936559 的不良反应与PD-1 单抗类似，包括乏力、皮疹、腹泻、恶心等。总的不良反应率较PD-1单抗低，在40%左右，且大多较为轻微，因不良反应导致停药的比例在6%左右。在已有的临床研究中，PD-L1有致结节病、重症肌无力、眼内炎的个例报道，但这些是否意味着PD-L1 单抗存在与PD-1 单抗相异的不良反应谱尚待后续研究的进一步阐明。

关于联合用药的毒副作用，临床前期研究显示，同时阻断多种免疫检查点可起到协同抗肿瘤的作用。目前已有数项关于联合用药的临床研究，研究数据显示：联合用药的不良反应明显大于单药。一项针对晚期黑色素瘤患者ipilimumab+nivolumab 联用的Ⅰ期研究中，同步给药的药物相关不良反应率高达93%，最常见的不良反应类型包括皮疹(55%)、皮肤瘙痒(47%)、乏力(38%)和腹泻(34%)。3/4级的严重不良反应发生率达53%，最常见的包括脂肪酶、AST 和谷丙转氨酶(ALT)升高(比例分别在13%、13%和11%)。21%的患者因不良反应不耐受停药。而序贯治疗的严重不良反应率为18%，与单药相似。

上述3条基本概括了目前学界对于免疫检查点抑制剂不良反应的认识：PD-1/PD-L1单抗的安全性优于CTLA-4单抗，单药安全性优于联合用药。而今年6 月ASCO 年会报道的最新进展也基本印证了上述结论。例如对Keynote-001研究中655例转移性恶性黑色素瘤患者进行的综合分析发现：pembrolizumab 的免疫相关不良反应率均在10%以下，3/4级者发生率均在0.5%以下。

免疫检查点抑制剂不良反应的处理

目前，我们对于免疫检查点抑制剂不良反应的处理方法已经积累了一定的经验，形成了较为规范的处理流程。对于急性反应而言，系统性皮质醇激素或抗TNF均可选用。而对于发生于各个不同器官的不良反应，在处理上也有各自的特点。

例如结肠炎可以参照炎症性肠病的治疗方法(如肠道内皮质激素、抗生素、CCR9 抑制剂等)，肝炎可以采用布地奈德等，自身免疫性内分泌疾病可采用激素替代治疗，而肺炎则可以考虑吸入皮质激素治疗。

尽管目前对于免疫靶向治疗药物不良反应已经有了一定程度的认识，但还存在着许多亟待解决的问题。

首先，在各个临床研究中，对于不良反应的报道本身不够规范。一项针对2003 年至2013年期间开展的关于免疫检查点抑制剂的2628项前瞻性临床研究的荟萃分析显示，对不良反应特点(包括起始时间、处理方法、是否能够恢复)的报道率仅在14%、8%和6%，相关数据也显示既往的某些研究中，不良反应的报道率相对较低。而各项研究中不良反应的评价标准也并不一致。研究中通常采纳的通用不良反应术语标准(CTCAE)并非专门为免疫相关不良反应设计，其在免疫检查点抑制剂不良反应处理中的地位尚不清楚。后续仍需将免疫相关不良反应的评估进一步精确化和标准化。

第二，尽管联合用药的不良反应明显大于单药，但在疗效上联合治疗显著优于单药，有效率可达60%左右。联合用药或单药的选择依据究竟如何，目前尚无定论。已有的研究结果提示依据PD-L1 的表达情况将患者进行分组，可能能够为临床决策提供指导依据：PD-L1 高表达患者单药和联合用药组疗效相当，采用单药治疗可以降低不良反应发生率、提高患者生活质量;而PD-L1低表达的患者，则倾向于选择联合用药。

进而，在选择联合用药时，如何在保证疗效的前提下，尽可能地降低副反应发生的几率，目前尚无定论。可供选择的方法包括：应用免疫抑制剂、调整联合用药的方式(同步对比序贯)、寻找PD-1单抗最佳的联合伙伴等。目前，在肾癌领域PD-1单抗+TKI及PD-L1单抗+贝伐珠单抗联用的研究正在紧锣密鼓地进行中。

再次，如何筛选出发生不良反应的高危患者也是当前研究的热点。目前认为存在自身免疫疾病的患者具有较强的易感性，而大多数临床研究均将其视为免疫检查点抑制剂治疗的相对禁忌症。有两项研究提示特定的遗传学改变与应用CTLA4单抗后出现结肠炎之间具有相关性。但预防性布地奈德的应用并未减少结肠炎的发生率。潜在的不良反应预测指标还包括呼出一氧化氮的量、大便中钙卫蛋白量等，均尚待后续研究加以进一步阐明。

此外，不同瘤种中免疫检查点抑制剂的不良反应之间的差异等也尚不清楚。

随着后续研究结果的逐渐揭晓，我们对于免疫靶向治疗药物不良反应的认识也将逐步深入，而患者也将能从这类里程碑式的的抗肿瘤新药中更好地获益。