EGFR突变肺鳞癌少见转移1例

        病例简介

        患者女性，58岁，2012年10月因“干咳伴发热1周”就诊。肺部CT示右上肺占位(图1)，术前纤支镜活检提示(右上前支)鳞状细胞癌。2012年10月行右肺癌根治术，术后病理( 图2)诊断为右上肺鳞癌，pT2aN1M0，EGFR 21外显子突变。术后行4周期吉西他滨联合顺铂(GP)辅助化疗。

        诊疗经过

        2013年6月，出现臀部转移灶

        MRI示右侧臀大肌占位(图3)，考虑肿瘤转移。为明确诊断及缓解症状，患者行右臀部肿块切除术，术后病理提示(右臀部)鳞癌浸润或转移(图4)，EGFR 21外显子突变。因无其他病灶，多学科综合诊疗(MDT)讨论后决定下一步行放疗。

        2013年9月，臀部病灶再次增大

        术后3 个月，臀部再次出现病灶，MRI提示肿瘤可能性大。患者开始接受埃克替尼联合臀部局部放疗，疗效评价缩小的疾病稳定(SD)。2014年3月，臀部病灶再次增大。患者拒绝化疗，2014年8月再次行臀部肿物切除术，病理提示肺鳞癌臀肌转移伴EGFR 21外显子突变，术后继续口服埃克替尼。2014年10月，臀部再次出现病灶。

        患者体能状态(PS)评分3～4分，不能耐受化疗，全身无其他病灶，经MDT讨论，仍应以局部治疗为主，建议患者行局部消融治疗。

        2014 年12 月，肺部出现新发病灶，臀部病灶侵袭盆骨

        患者出现全身多处病灶，考虑埃克替尼耐药，停用埃克替尼，患者PS评分3～4分，不能耐受化疗，给予姑息治疗。2015年6月随访时患者仍存活。获取患者的肺原发病灶及臀部两次进展的病灶标本通过第二代测序法进行基因检测，结果提示，两次臀部肌肉转移灶中除了有EGFR21 外显子突变外，还同时合并有KRAS及CDH1基因突变。

        讨论

        根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，晚期EGFR 突变肺癌一线首选酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗，文献报告的肺鳞癌EGFR突变率及TKI的有效率不一致，且多数来源于回顾性分析数据。目前普遍认为，鳞癌EGFR突变率及TKI有效率均低于腺癌。此鳞癌患者有臀部少见转移，虽反复活检证实存在EGFR敏感突变，但对TKI原发性耐药，而对放疗等局部治疗敏感。第二代测序法检测出标本中同时有EGFR及CDH1基因突变。由此引发思考—— 对于非腺癌的EGFR突变患者，TKI该怎么用、疗效如何?而对于对化疗和TKI等全身治疗不敏感的少数转移，局部治疗的地位如何?其个体化治疗策略如何制定? 请看MDT讨论意见。

        病理科 近几年，对中央型和周围型鳞癌的研究比较多，这两种类型起源不同，分子遗传表型不一样，预后和生物学行为也可能是有差别的。吸烟主要影响细支气管以上的结构，以小气管癌和鳞癌较多，与吸烟强烈相关;而细支气管以下的肺癌主要是腺癌，与吸烟的相关性不大。

        在诊断方面，临床医生需要认识到，肺癌在所有的恶性肿瘤中异质性是最高的，有一半的患者或者是腺癌与鳞癌的混合、或者是小细胞癌与鳞癌或腺癌的混合等，因此即便是提供了大标本，也只有免疫组化检查的结果才是金标准，如果不进行免疫组化分析，很难明确就是单纯的鳞癌。

        EGFR 突变的检测目前对于肺鳞癌一般不太提倡。当前的指南对于EGFR没有推荐进行检测(不能排除腺癌的小活检除外);但对于ALK突变的检测，即将发布的一部病理指南指出，所有的小活检标本不论是腺癌还是鳞癌都可以进行ALK突变的检测。对于肺鳞癌的分子靶向治疗，大部分文献显示EGFR-TKI效果不是很好。

        影像科

        影像学最重要的是解决两个问题。①病变在哪里?CT平扫基本能发现肺内的微小病变，病灶与段支气管相关的更倾向于考虑鳞癌，肺外围的段支气管以远的病灶考虑腺癌，但最后必须通过病理学的金标准来验证。增强CT 扫描可以帮助评估瘤体内血管的分布状态，回避穿刺时的风险。PET/CT 可以进行全身评估，通过功能成像提供分期的信息。肺癌患者必须进行头颅MRI的增强扫描，以明确是否存在脑转移。②如何对治疗疗效进行全面的评估?在早期治疗疗效评估中，有研究显示，PET/CT若显示反应良好，或许可以为药物疗效提供参考;MRI无创、重复性好、无辐射，可用于观察治疗过程中的改变、提示值得去关注的改变，也为评估药物疗效提供参考。

        肿瘤外科

        对于鳞癌，较多地关注中央型鳞癌，对于周围型鳞癌的关注则较少。当肺癌发生全身转移时，外科的力量就非常有限了，多是取活检进行病理检查等工作。该患者臀部转移反复发生，复发很快，那么将来对于此类患者，首次进行臀部转移灶手术切除时，我们是否应该考虑切除范围扩大、更彻底。既往文献报告，对于原发病灶控制较好，有一个寡转移病灶的患者更易从手术切除中获益，这名患者对化疗及TKI等全身治疗不敏感，然而生存期仍然较长，反复的手术切除寡转移病灶应该对生存获益有益。

        肿瘤内科

        女性鳞癌患者在临床上数量少、比例低。赵琼教授的团队于2013-2014 年通过配对男性鳞癌对女性鳞癌进行了回顾了研究，结果发现，PI3KCA信号通路改变在男、女性鳞癌中存在统计学差异，将来仍需要大样本研究去验证该结果(发表于2015年Lung Cancer杂志)。靶向治疗针对驱动基因，找到相应的驱动基因最重要。该患者虽存在EGFR突变，但可能不是驱动基因，所以TKI治疗效果不好。综合后续的标本检测结果，患者合并有KRAS和CDH1突变，KRAS突变是EGFR-TKI原发性耐药的一个原因，这也可以解释这名患者TKI效果不佳。这也说明，随着检测手段的深入，我们对疾病有了更深的认识，越来越多的多个基因突变共存的患者被发现。

        放疗科

        该患者为鳞癌伴局部复发，涉及到在全身治疗基础上如何加入局部治疗。总体而言，转移复发的患者全身治疗应该先行，适时加入局部治疗对于患者在提高生活质量、减轻痛苦方面有益处。对于非小细胞肺癌患者而言，转移最常见的部位为颅内、肝脏、肾上腺等，臀肌转移不常见，该患者对化疗和TKI不敏感，肌肉转移病灶控制不佳，而臀部放疗取得了缩小的SD的疗效，说明放疗对病灶控制有效。对于NSCLC复发转移的患者，因为异质性的存在，处理策略的差异很大，需要根据患者的情况(如年龄、转移灶的数目、PS评分、全身状况、预期寿命等)综合评定后给予相应的处理。

        小结

        赵琼教授表示，肺癌是异质性非常强的肿瘤，所以MDT在肺癌治疗中的地位非常重要。肺癌在开始诊治时就是一个全身性的疾病，需要内科、外科、影像、病理、放疗科等多学科医生都要很好地参与制定治疗方案，从而改善患者的生存。