ALK阳性肺鳞癌伴脑转移1例

        病例简介

        患者女性，37 岁，因“ 咳嗽1 个月”于2013 年6 月到我院就诊。稍感胸闷，无气促，无恶心、呕吐、无发热、盗汗，无腹泻、血便，无面色潮红，无黄疸等症状。既往史无特殊。

        体格检查 一般情况好，体能状态(PS)评分为0，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺及腹部无明显阳性体征。

        辅助检查  血常规、生化、凝血功能检查基本正常。PET/CT提示左肺上叶中央型占位，大小4 cm×4 cm左右，对侧纵隔淋巴结肿大(图1)。脑MRI未见异常。CT 穿刺活检病理提示鳞状细胞癌。免疫组化: P63(+)，CK5/6(+)，CK7(-)，TTF-1(-)。

        诊断 根据上述检查结果，诊断为非小细胞肺鳞癌;依据第7 版TNM 分期标准，该患者TNM 分期为C-T2aN3M0，ⅢB。

        治疗及随访  2013 年7 月到2013 年11 月行同步放化疗—— 多西他赛联合顺铂共6 周期，胸部放疗60 Gy，1.2Gy×2 次/天，5 天/周，共7 周。总体疗效评价为部分缓解(PR)。治疗结束后进入随访阶段。2014年5月出现肺及脑转移(图2)。

        随后对患者进行EGFR(ARMS)及ALK(VENTANA，D5F3)检测，结果示ALK 阳性(图3)。2014 年5 月开始给予脑部病灶立体定向放疗(SRS);2014年6月开始行克唑替尼治疗(250 mg bid)，不良反应可耐受，疗效PR(图4)，目前治疗还在进行中。

        多学科综合诊治(MDT)

        讨论

        胸外科  肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，60%以上的肺癌患者初诊时伴有其他部位的转移，无法通过手术治疗。目前对于临床分期为Ⅰ和Ⅱ期的患者建议首先给予手术治疗。Ⅲ期属于异质性较大的群体：对于多发的纵隔淋巴结肿大的患者不建议手术，治疗上以同步放化疗为主;而对于对侧纵隔出现淋巴结转移的患者不推荐手术治疗。建议对于术前不能明确纵隔淋巴结转移的患者可采用纵隔镜明确病理后再进一步治疗。本例患者PET/CT 提示对侧纵隔淋巴结阳性，分期为ⅢB，无手术指征。

        影像科  鳞癌患者影像学上多表现为中央型占位，少部分患者见于周围型。目前CT 是进行胸部病灶检查的常规手段。PET/CT 具有功能显像和形态显像的特点，临床中有一定的应用价值，特别是在判断临床分期上有一定的优势，但须注意其假阳性的存在。

        病理科  EGFR 是目前临床中应用最广泛的驱动基因，在亚裔、不吸烟的腺癌人群中其突变发生率可高达50%以上。对于腺癌患者建议常规进行EGFR基因检测。研究表明，亚裔鳞癌患者的EGFR突变率可达到5%～10%左右。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中推荐腺癌/NOS/大细胞癌患者均需要进行EGFR检测。推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检/混合组织学鳞癌也可以检测EGFR 突变。中国非小细胞肺癌EGFR 突变检测专家组共识中也指出，所有非小细胞肺癌患者，只要条件允许，都应该尝试进行EGFR 突变检测。

        ALK融合基因的优势人群为腺癌、不吸烟或轻度吸烟及年龄较轻的患者。ALK融合基因的发生率约占腺癌患者的5%～7%左右。文献报告鳞癌患者中约1%左右存在ALK融合基因。目前多项指南也同时，指出对于腺癌及不吸烟的鳞癌患者均建议行ALK 融合基因检测。本例患者为年轻不吸烟女性患者，属ALK阳性的优势人群。患者检测标本为小活检标本，尽管免疫组化提示为鳞癌，但仍不能完全排除伴腺癌成份可能。基于D5F3 抗体的ALK 免疫组化检测也是目前经美国、欧盟及我国批准的用于ALK 基因检测的方法，具有敏感性及特异性高，检测方法简单、费用低廉等特点，目前已在临床中广泛应用，但是否可常规应用于鳞癌的检测及用药依据还值得进一步研究。

        放疗科  针对1～3 个脑转移的晚期非小细胞肺癌患者，目前在SRS 治疗基础上是否进行辅助的全脑照射在临床实践中还有很多争议，原因在于，全脑放疗(WBRT)尽管被证实可以显著改善脑转移癌控制，但其降低神经认知等功能也是临床中不可忽视的问题。2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的N0574研究再次评估了SRS 基础上增加WBRT治疗1~3个脑转移癌的疗效，结果发现，增加WBRT 导致患者认知功能(尤其是即时回忆、记忆和语言交流)的下降，且不改善总生存(OS)。因此建议，SRS 治疗后密切监测应该是此类患者的治疗选择。但临床实践中还需要综合考虑患者的情况，如结合患者的年龄、肿瘤病理类型、体能状况评分等。

        内科  鳞癌患者约占非小细胞肺癌患者的20%～30%，对于PS 较好的晚期鳞癌患者推荐含铂两药方案化疗。患者的中位无进展生存(PFS)期为4～5个月，中位OS期不超过1年。鳞癌患者EGFR及ALK基因发生率较低，因此靶向药物用于鳞癌的研究相对较少。LUX-LUNG8 研究证实，在复发/难治晚期肺鳞癌患者中相比厄罗替尼，阿法替尼显著提高了患者的PFS 期和OS 期。但该研究还需要进一步探讨鳞癌患者的真正获益人群。对于鳞癌患者的ALK 发生率还缺少相关的研究报告。基于D5F3 抗体基础上的免疫组化检测被证实敏感度和特异度均与荧光原位杂交(FISH)相当，但在鳞癌患者中还缺少相关研究。该患者采用免疫组化法明确为ALK基因阳性，接受克唑替尼治疗获得了超过1 年的PFS 期，提示对于ALK 融合基因阳性患者，无论是鳞癌还是腺癌，克唑替尼均为较好的治疗选择。但ALK阳性鳞癌患者使用ALK抑制剂的相关研究还较少，目前仅见于个案报告，值得进一步研究。

        小结

        晚期非小细胞肺癌患者的预后差，患者生存时间短，基于分子分型基础上的个体化治疗对于延长部分患者的生存时间、提高生活质量起到重要作用，建立在完整的病理诊断、影像诊断及分子分型基础上的MDT是目前晚期非小细胞肺癌治疗的前提，需要开展进一步的推广和临床应用。