重组人血管内皮抑素可望成为晚期患者一线治疗新选择

　　□北京大学肿瘤医院 郭军

　　恶性黑色素瘤是好发于皮肤的恶性肿瘤，欧美国家常见，虽然我国黑 色素瘤发病率较低，但近年来其发病率亦显著增长，估计我国每年黑色素 瘤新发病例高达 14000 例，已经成为威胁我国人民健康的重要疾病之一。

　　由中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会组织修订的 2011 版《中国黑色素瘤诊治指南》已于今年年初颁布，该指南综合了国内外黑色素瘤治疗的最新进展，在流行病学、病理、辅助治疗方面进行了大幅度更新，尤其是充分纳入了近期发表的中国原创研究的高质量循证证据。

　　流行病学特征

　　新版《中国黑色素瘤诊治指南》 纳入了 2011 年发表于《英国医学委 员 会 癌 症》（BMC Cancer）的 一 项 回 顾性研究的 主 要 数 据 。 该 研 究 纳 入了 522 例中国黑 色 素 瘤 患 者 ，结 果 显 示 ，肢 端 和 黏 膜 黑 色 素 瘤 是 中国黑色素瘤的主要病理亚型，分 别 占 全 部 患 者 的 49.4% 和 22.6% 。 多 因 素 分 析 显 示 ，临 床 分 期 和 厚 度 是 中 国 黑 色 素 瘤 患 者 的 预 后 因 素，皮肤黑色素瘤预后好于黏膜黑色素瘤。

　　新 近 发 表 于《 临 床 肿 瘤 研 究 》（Clin Cancer Res）和《欧洲肿瘤学杂 志》（Eur J Cancer）的两篇文章分析 了 中 国黑 色 素 瘤 患 者 的 主 要 基 因型。研究显示，KIT 和 BRAF 是亚洲 患者最主要的癌变基因，畸变[突变 和（ 或 ）扩 增] 率 分 别 为 18.7% 和25.9%。KIT 和 BRAF 基因畸变均是 皮肤黑色素瘤患者的独立预后不良 因素，KIT 异常是黏膜黑色素瘤的独 立预后不良因素。这些数据为我国 晚期黑色素瘤患者使用 BRAF 和 KIT 抑制剂治疗提供了理论依据。

　　干扰素（IFN）辅助治疗

　　新版《中国黑色素瘤诊治指南》 参 考《 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络（NCCN）黑 色 素 瘤 临 床 实 践 指 南 》2011 年第 3 版的建议，新增了对高危 患者 5 年长效 IFN 治疗的推荐，并增 加了中国患者的治疗经验，对不同分 期的皮肤黑色素瘤患者，分别给予 1 个月或 1 年的大剂量 IFN α-2b 治疗， 具体剂量为 1500 wiu/m2 d1~5 × 4w 或900 wiu tiw×48w（Ⅱ期研究数据）。

　　基因突变晚期患者的靶向治疗

　　BRAF 抑制剂 BRAF V600E 突 变抑制剂 vemurafenib 继被美国食品 与药物管理局（FDA）批准用于治疗 晚 期 黑 色 素 瘤 后 ，也 被 2012 版《中 国黑色素瘤诊治指南》以Ⅰ类证据 推 荐 。 2012 年 美 国 临 床 肿 瘤 学 会（ASCO）年 会 报 告 了 一 项Ⅲ期 随 机开放标签研究（BREAK-3），对比了 BRAF 口服抑制剂 dabrafenib 与达卡 巴嗪（DTIC）一线治疗 BRAF 突变型 转移性黑色素瘤患者的疗效。结果 显示，dabrafenib 可降低患者疾病进 展风险 70%，在客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）等方面与另一种BRAF 抑制剂 vemurafenib 一线治疗 的研究数据相当。该药严重不良反 应少见，主要为皮肤鳞癌/皮肤角化（7%）和光过敏（3%），3%的患者因不 良 反 应 停 药 。 目 前 BRAF 抑 制 剂+ MEK 抑制剂（trametinib）联合治疗黑 色素瘤的Ⅲ期临床试验已经启动。

　　C-KIT 靶向药物 针对 KIT 突变 患者的临床研究中规模最大的研究来自中国，该Ⅱ期研究于2011 年发表在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）。研 究纳入全国多中心的 43 例接受伊马 替尼治疗的 C-KIT 基因突 变 或 扩 增 的患者。结果显示，10 例患者（23.3%） 获部分缓解（PR），13 例患者（30.2%） 获疾病稳定（SD）。6 个月 PFS 率为36.6%，中位 PFS 期 3.5 个月，总生存（OS）期14 个月。基于该研究，伊马替 尼以Ⅱ类证据被推荐用于治疗KIT 突 变或扩增的晚期黑色素瘤患者。

　　伊马替尼耐药后药物选择 哺 乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通 路是伊马替尼耐药相关的信号通路 之一。2012 年发表于《临床肿瘤学 杂志》的一项研究显示，对耐药患者 给 予 mTOR 抑 制 剂 依 维 莫 司 治 疗 ， 35%的患者可获 PR。

　　无基因突变晚期患者的靶向治疗

　　对近 50%的无基因突变的晚期 黑色素瘤患者，靶向细胞毒性 T 细 胞 抗 原 4（CTLA-4）的 单 抗 药 物 ipilimumab 于 2011 年被 FDA 批准用 于晚期黑色素瘤治疗，但该药尚未 在中国上市，还缺乏中国患者应用的经验。此外，抗血管生成治疗也是一个有力的选择。中国自主研发的 重组人血管内皮抑素（恩度）是近年 备受关注的一类肿瘤血管生成抑制 剂，其可阻断血管内皮上的细胞黏附 分子α5β1 整合蛋白、内皮细胞选择 素和基质金属蛋白酶（MMP）-2、9 和13 的 活 性 ，发 挥 抗 血 管 生 成 作 用 。 目前，该药已被批准联合长春瑞滨和 顺铂化疗方案用于初治或复治的Ⅲ/ Ⅳ期非小细胞肺癌患者的治疗，临床 疗效满意且耐受性良好。

　　在 黑 色 素 瘤 治 疗 方 面 ， NCT00813449 研 究 是 一 项 随 机 、双 盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期临床试 验，旨在观察重组人血管内皮抑素联 合 DTIC 对比 DTIC 单药一线治疗晚 期黑色素瘤的有效性和安全性。

　　研究设计 研究纳入既往未经 治疗的不可切除ⅢC ~ Ⅳ期黑色素 瘤患者 110 例，按 1︰1 的比例随机 分为 DTIC 联合安慰剂组（简称安慰 剂组，DTIC 250 mg/m2，d1~d5＋安慰 剂，d1~d14）和 DTIC 联合重组人血 管 内 皮 抑 素 组（简 称 血 管 抑 制 组 ， DTIC 250 mg/m2，d1~d5 ＋ 重 组 人 血 管 内 皮 抑 素 7.5 mg/m2，d1~d14）。3 周 为 1 个 周 期 ，治 疗 至 疾 病 进 展 或 出现患者无法耐受的毒性反应。主要研究终点为 PFS 和 OS。次要研究终点包括 ORR 和安全性。每治疗 2个周期（6 周）对疗效进行评估。

　　研究结果 自 2008 年 12 月，共110 例患者纳入研究，最终纳入评估的患者为 106 例，其中 30.9%为 M1a 期， 39.1%为 M1b 期，29.1%为 M1c 期。安 慰剂组和血管抑制组的平均治疗周 期分别为3.22 个周期和3.96 个周期。

　　随访至 2011 年 11 月 30 日的结 果显示，血管抑制组和安慰剂组的中 位 PFS 期分别为 4.5 个月和 1.5 个月（P=0.009，图 1），两组的中位 OS 期分 别为 15.0 个月和 8.0 个月（P=0.013， 图 2）。血管抑制组患者获完全缓解（CR）、PR、SD、疾病进展（PD）的患者 分 别 有 0 例（0）、6 例（11.5%）、24 例（46.2% ）和 22 例（42.3% ），ORR 为11.5% ，高于安慰剂组（4.3%），但并 无统计学差异。血管抑制组的中位 疗效持续时间与安慰剂组比较相对 更久（8.0 个月对 6.0 个月），但亦无 统计学差异（P=0.051）。

　　安全性数据显示，两组患者的毒 性反应相当，血管抑制组和安慰剂组 的总不良反应事件数分别为 82 和 90 例次，药物相关不良事件分别为 80 例次和 76 例次。最常见的毒性反应 为转氨酶升高（血管抑制组和安慰剂组的发生率分别为 56.1%和 28.9%）和白细胞减少症（两组的发生率分别 为 13.4%和 14.4%）。本研究的不良 反应多较轻，血管抑制组患者 3~4 级 不良事件的总发生率仅 1.7%。两组 患者均无肿瘤相关死亡发生。

　　该研究提示，与 DTIC 单药一线 治疗相比，重组人血管内皮抑素联 合 DTIC 用于晚期黑色素瘤一线治 疗 时 ，可 显 著 改 善 患 者 的 中 位 PFS 和中位 OS，且该联合方案安全性和 耐受性良好。重组人血管内皮抑素 联合 DTIC 可望成为晚期黑色素瘤 患者一线治疗的新选择。

　　小结

　　黑色素瘤是目前发病率增长最 快的恶性肿瘤之一，年增长率约为3%~5%。近年来，中国学者为改善 黑色素瘤治疗做出了重要贡献。大 力推广《中国黑色素瘤诊治指南》， 促进中国黑色素瘤的临床规范化治 疗，有助于进一步改善我国黑色素 瘤治疗现状。由中国研究者主导完 成的临床研究显示，以血管生成为 靶向的中国自主研制的一类新药重 组人血管内皮抑素联合 DTIC 疗效 确切，安全性好，有望为晚期无突变 黑色素瘤患者提供新的治疗选择。