胰腺癌是全球公认的“癌症之王”，近几年，我国胰腺癌发病率呈快速上升趋势，2015年肿瘤登记年报显示，胰腺癌发病率和死亡率分别达到5.96/10万和5.40/10万，其中城市胰腺癌发病率高且呈显著增长趋势，如上海的胰腺癌发病率从1963年到2008年增长了近10倍。目前，我国开展胰腺癌治疗的医疗机构非常多，但医疗水平差异大，治疗尚不规范。为提高胰腺癌诊疗的规范化程度，遵循循证医学证据合理开展临床综合诊疗，2014年中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会制订了《胰腺癌综合诊治中国专家共识(2014版)》(以下简称“共识”)，中华医学会金宝搏版本 分会胰腺金宝搏版本 组也修订了《胰腺癌诊治指南(2014)》(以下简称“指南”)。6月13日在上海召开了胰腺癌多学科诊治研讨会，来自国内胰腺癌领域内、外科的多位专家共聚一堂，解读梳理了指南、共识中的诊疗策略。现整理会议精华内容，以餮广大读者。

        手术治疗在胰腺癌治疗中的地位

        随着手术技术的进步，胰腺癌的手术切除率及围手术期安全性较前有较大提高。但胰腺癌患者总体5年生存率仍不到5%，术后局部复发率高达80%，胰腺癌的外科治疗仍面临很大的挑战。

        胰腺癌治疗理念逐步由“手术为先”向“多学科综合治疗(MDT)”模式转变。胰腺癌治疗策略的演变从单纯手术到加入化疗、放疗等手段，到现阶段的全身综合治疗。对于胰腺癌的不同疾病阶段，手术的目的是有很大区别的，对早期胰腺癌来说，手术仍是唯一的根治手段；对局部晚期胰腺癌来说，手术是综合治疗的一部分;而对晚期胰腺癌，手术可能是支持治疗的一部分。

        对于可切除的胰腺癌来说，手术以获得R0切除为目的。但大量文献报道R0切除与R1切除术后复发率和预后无显著性差异，使得切缘判断标准成为研究热点。一项发表于《组织病理学》杂志的研究对R0/R1切除的分界问题进行了探究。结果显示，肿瘤距切缘<1mm与R1切除患者生存期无差异(P=0.102);R0切除患者生存期明显长于肿瘤距切缘<1mm患者(P=0.013)。提示应将肿瘤距切缘<1mm定义为R1切除。

        发表于《金宝搏版本 年鉴》的一项研究显示，因无标准化病理流程，2002~2004年188例胰头癌患者中R1切除率为14%，而有了标准化病理流程及上述“1mm”切缘判定原则，2005~2006年111例胰头癌患者中R1切除率高达76%。可见，大多数R0胰腺癌手术事实上为R1切除。因此指南建议，外科手术以R0切除为目标，因术前及术中不确定因素影响，可以R1或R2结束手术，而主动性姑息性切除(R2)不宜提倡。

        从共识推荐看胰腺癌辅助治疗的可选方案

图1 胰腺癌术后辅助化疗的发展

        为了延长患者的总生存，70%以上的可切除胰腺癌术后有必要进行辅助治疗，治疗模式主要以辅助放化疗和辅助化疗为主。早在1985年研究者们就开始尝试辅助放化疗模式，但是随着GITSG研究、EORTC研究、ESPAC1研究的相继报道，辅助放化疗治疗胰腺癌始终存在很大争议。

        自1996年吉西他滨成为晚期胰腺癌标准治疗后，吉西他滨也开始尝试应用于胰腺癌辅助化疗。2008年CONKO-001研究结果表明，吉西他滨辅助化疗组较单纯手术组的5年生存率显著提高13%(P<0.001)。因此，吉西他滨成为胰腺癌辅助化疗的标准治疗方案。此后，随着新的抗肿瘤药的出现，只有厄洛替尼获得了胰腺癌辅助化疗的入场券。厄洛替尼的辅助化疗研究(CONKO-005研究)在2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了结果，表明与吉西他滨单药辅助化疗相比，吉西他滨联合厄洛替尼的无病生存期(DFS)并无差异(P=0.291)，以失败而告终。目前，只有2013年ASCO发表的来自亚洲日本的Ⅲ期随机对照临床研究JASPAC01研究显示，与吉西他滨单药相比，S-1单药可显著降低死亡风险46%[风险比(HR)为0.54，非劣效检验P<0.0001，log-rank检验P<0.0001]，即S-1不但非劣于甚至优效于吉西他滨，是近年来唯一获得阳性结果的胰腺癌辅助化疗单药。因此，同年S-1被写入《日本胰腺癌诊疗指南》中，作为辅助治疗的首选。共识制定专家参考了该指南，将S-1与吉西他滨同时列为可切除胰腺癌术后辅助化疗的首选标准方案(GradeA)。

        共识中晚期胰腺癌推荐方案的发展历程

图2 不可切除局部晚期或转移性胰腺癌的治疗历程

        上世纪90年代起，传统5-氟尿嘧啶(5-FU)是胰腺癌治疗基础用药。到1997年，北美一项多中心Ⅲ期临床研究显示，与5-FU相比，吉西他滨临床获益率显著改善(23.8%vs4.8%，P=0.025)，开启了晚期胰腺癌吉西他滨的治疗时代。吉西他滨单药作为晚期胰腺癌治疗的首选药物已是共识，但其疗效并未让人满意。大量研究表明，吉西他滨单药治疗胰腺癌的有效率在4.4%~17.3%，中位生存期6个月左右。随着新药的不断研发，如伊立替康、奥沙利铂、紫杉醇、卡培他滨等药物的出现，纷纷与吉西他滨联合，却全军覆没。随着肿瘤治疗进入靶向时代，靶向药物陆续登场，如西妥昔单抗、贝伐珠单抗、厄洛替尼等，只有厄洛替尼以0.3个月的微弱优势获得阳性结果，但临床获益非常有限。直到近几年药物传递系统的改进，如白蛋白结合纳米技术、脂质体靶向给药系统技术等应用于临床，给胰腺癌带来了新的生机。2013年《新英格兰杂志》(NEJM)发表了一项转移性胰腺癌的Ⅲ期MPACT研究。结果显示，与吉西他滨单药相比，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨显著降低死亡风险(HR=0.72，P<0.001)，终结了吉西他滨联合方案较单药无生存获益的时代。

        由此可见，有效的吉西他滨联合方案非常有限，那么非吉西他滨方案是否能改善胰腺癌的预后?2013年《临床肿瘤学杂志》(JCO)发表的Ⅲ期PRODIGE4/ACCORD11研究结果显示，与吉西他滨单药相比，非吉西他滨方案FOLFIRINOX(奥沙利铂+伊立替康+LV+5-FU)的生存期显著改善，达11.1个月(HR=0.57，P<0.001)，引起胰腺癌领域不小的轰动。但由于该方案的操作复杂，且3/4级不良反应发生率高，给临床管理提出更高的要求，共识建议筛选体能状态好的患者使用。

        2013年发表在《临床肿瘤学杂志》(JCO)的日本和中国台湾进行的Ⅲ期随机对照临床试验GEST研究，比较了在改善患者生存方面，S-1单药相比吉西他滨单药的非劣效性及吉西他滨联合S-1方案相比吉西他滨单药的优效性。结果显示，OS方面，S-1单药的疗效不劣于吉西他滨单药(HR=0.96，非劣效性检验P<0.001)，S-1成为首个经Ⅲ期研究证实的OS非劣效于吉西他滨的化疗单药。S-1作为口服氟尿嘧啶类药物，因其独特的作用机制，含DPD酶抑制剂吉美嘧啶，强效抑制肿瘤内DPD酶对5-FU的降解作用，以提高抗肿瘤活性，有大样本人群研究表明，胰腺癌属于DPD高表达癌肿，因此，S-1疗效优于传统5-FU。

        基于以上多项研究，2014年中国专家共识将吉西他滨+紫杉醇(白蛋白结合型)、FOLFIRINOX方案、吉西他滨单药、GS方案(吉西他滨+S-1)、S-1单药、吉西他滨+厄洛替尼作为晚期胰腺癌的一线首选(GradeA)。

        ■小结

        近5年，胰腺癌进展迅猛，与新药物的研发、新医疗技术的应用以及对于疾病的新认知是分不开的。总的来说，共识和指南将近几年来国际上重大的Ⅲ期临床试验数据做了整理分析与总结概括，结合我们的国情，修正形成更适合中国的治疗模式，同时也是与国际接轨的重要纽带。倡导多学科综合治疗模式，根据循证依据选择规范化治理方案使患者能够获得最佳的治疗，从而为患者带来更多生存获益!