近 些 年, 随 着 一 些 生 物 制 品 专 利 到 期 或 即 将 到 期, 如 何 进 行 生 物 制 品 仿 制 药 的 研发和注册逐渐成为制药企业和药品管理 当局关注的
近 些 年, 随 着 一 些 生 物 制 品 专 利 到 期 或 即 将 到 期, 如 何 进 行 生 物 制 品 仿 制 药 的 研发和注册逐渐成为制药企业和药品管理 当局关注的焦点问题之一。生物制品巨大 的 市 场 利 益 吸 引 着 众 多 厂 商 涉 足 该 领 域 , 但另一方面,由于生物制品的特殊性,也使 得 生 物 制 品 仿 制 药 开 发 及 产 业 化 困 难 重 重 ,建 立 生 物 仿 制 药 生 产 工 厂 以 及 购 置 生 产 设 备 的 固 定 成 本 均 高 于 传 统 仿 制 药 ,风 险和获益往往并不如人所愿。
传统仿制药的研发理念主要来源于小 分子化学药品。因为已经有上市产品的信 息,因此对此类药物的研究要求简化,重点 是证实仿制产品与已上市参比品在质量可控性、安全有效性上的一致性,药学上的质
量对比研究以及人体生物等效性研究往往 是其主要内容。但生物技术来源的产品多 为 蛋 白 质 或 多 肽 ,分 子 量 相 对 较 大 且 结 构 复 杂 ,产 品 质 量 易 受 各 种 因 素 影 响 且 不 太 稳定,尤其是生产工艺变化影响甚大。而生 物仿制药生产商通常都不太可能获得所有 关于原研产品的技术信息,再加上目前研究 分 析 方 法 的 局 限 性 ,用 现 有 手 段 难 以 全 面 检测其理化特性(如氨基酸序列、糖基化程 度、免疫原性等),故难以完全确证生物技 术 产 品 与 天 然 产 物 之 间 ,及 已 上 市 生 物 制 品与仿制性生物制品之间化学本质的一致 性 ,不 同 企 业 生 产 的 具 有 同 样 名 字 活 性 成 分的生物制品之间往往只能达到相似而不 能 达 到 完 全 一 致, 这 也 是 我 们 常 说 生 物 制品 没 有 仿 制 药 的 理 由 。 作 为 创 新 药 研 发 ,时间成本和经济成本都过高且不具可操作 性。在这种情况下,业界提出了“生物相似 性(biosimilar)”的概念。仿制性的生物制品 称 作 biosimilar products(欧 盟)或 follow-on biologics(美 国);澳 大 利 亚 、加 拿 大 、日 本 近年也出台了生物仿制药的系列法规。我 国 虽 未 提 出 明 确 定 义 ,但 在 此 类 药 物 的 注 册审评审批中已引入类似的理念。
自 2001 年第 1 个生物制品专利到期以 来, 各 国 药 品 管 理 机 构 都 在 积 极 探 索 如 何 根据生物制品的特点来对现有仿制药管理 制 度 进 行 调 整 和 创 新 ,以 求 在 这 个 特 殊 的 药 品 市 场 中 更 好 地 平 衡 用 药 安 全 、药 品 可 及 性 、以 及 原 研 药 厂 商 和 仿 制 药 厂 商 的 利 益。不过由于生物制品所特有的复杂性以 及 生 物 仿 制 药 涉 及 巨 大 的 市 场 利 益, 在 欧 美 国 家 的 原 研 企 业 、仿 制 企 业 和 注 册 管 理 部 门 之 间 一 直 存 在 争 论 ,未 能 形 成 完 全 一 致 的 要 求 。WHO 也 试 图 推 出 相 应 的 指 导 原 则 ,但 尚 在 草 案 阶 段 。 虽 然 我 国 在 生 物 仿 制 药 领 域 已 有 了 多 年 的 实 践 经 验, 但 由 于研究者和评价者在初始阶段的认识水平 有限,再加上现实国情的考虑,至今尚未形 成非常成熟且明确的具体技术要求。
自 2003 年以来,欧盟出台了一系列关 于 生 物 仿 制 药(biosimilar products)的 技 术 指南,包括 3 个一般性原则(分别针对概念 定义、质量研究部分、非临床及临床部分) 和 5 个 针 对 具 体 产 品 的 附 件[ 分 别 是 胰 岛 素、生长激素、促红细胞生成素(EPO)、粒细 胞 集 落 刺 激 因 子(G-CSF)及α - 干 扰 素 非 临 床 及 临 床 研 究 的 指 导 原 则)。 在 其 原 则 中 非 常 重 要 的 一 个 理 念 是 :不 要 求 仿 制 产品 与 被 仿 制 产 品 完 全 一 致 ,但 必 须 提 供 适当的临床前及临床试验结果以证实这些改 变不会影响产品的安全性及有效性。不要求生物仿制药和原创生物制药产品之间的 “可互换性”,并着重强调了参比品的选择 要 求 ,而 这 往 往 是 保 障 产 品 质 量 一 致 性 的 重 要 因 素 ;强 调 了 免 疫 原 性 监 测 和 上 市 后 风 险 管 理, 以 此 监 督 生 物 仿 制 药 长 期 的 安 全性和有效性;另外,由于生物制品各品种 之 间 存 在 巨 大 差 异, 很 难 在 一 个 评 价 体 系 中 顾 及 所 有 品 种 ,强 调 为 每 个 品 种 单 独 建 立标准。这些都是值得我们借鉴的地方。
临床研究是药品研发过程中费用最高 的一项研究,因此,仿制性生物制品在临床 研 究 方 面 如 何 要 求 ,也 就 成 为 研 发 单 位 最 为 关 注 的 一 个 问 题 ,这 也 是 各 国 指 南 制 定 中存在争议较大的方面。因为在药学方面 很难做到完全彻底地比较证实仿制品和被 仿 制 品 间 的 质 量 一 致 性 ,所 以 ,多 数 时 候 仿 制 性 生 物 制 品 都 被 要 求 进 行 必 要 的 临 床 研 究 。 尽 管 现 有 的 治 疗 指 南 提 出 了 可 以进行药代比较研究(PK)、药效比较研究(PD),必 要 时 进 行 随 机 对 照 研 究 ,但 在 具体 实 施 中 仍 会 面 临 许 多 问 题 。 许 多 生 物 制 品 缺 乏 可 行 的 药 代 分 析 方 法 ,或 者 药 代 参 数 和 药 效 之 间 不 具 有 良 好 的 相 关 性 ,难 以实施 PK 或 PD 研究。即使有可行的检测 方法,也会在“一致性”判断标准和样本量 的 要 求 上 产 生 疑 问 。 如 果 实 施 与 原 研 产 品 对 比 的 临 床 试 验 ,则 购 买 原 研 产 品 高 昂 的 费 用 也 足 以 让 人 望 而 却 步 。 比 如 研 发 利 妥 昔 单 抗 、曲 妥 珠 单 抗 的 仿 制 药 ,价 格 昂 贵 且 用 药 周 期 长 ,其 临 床 研 究 成 本 可 能 比创新药还高。
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