Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)，也被称作局部进展期NSCLC，介于手术为主的早期(Ⅰ～Ⅱ期)和系统化疗、靶向治疗为主的晚期(Ⅳ期)肺癌之间，其治疗模式或许是肺癌领域最具争论的话题。近日，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)公布的局部晚期(Ⅲ期)NSCLC共识中的一些建议与美国指南不尽相同。这为我们理解现有证据和缺陷、体会国际顶级专家的思路提供了难得的机会，同时也可以帮助我们结合我国的现实情况，作出更好的临床决策。

        ⅢA-N2再分类及不同指南推荐

        ⅢA-N2再分类标准

        从治疗角度看，Ⅲ期肺癌是一个过于庞杂的“大纸篓”，不是所有的Ⅲ期NSCLC都可能从治愈性切除中获益，至少对侧纵隔淋巴结转移N3是公认的手术禁忌证。对于手术地位的争论，仅限于术前确诊的ⅢA-N2期。然而，即使是简单的ⅢA-N2期，其概念也仍然太过宽泛，需要把ⅢA-N2再分类。

        N2再分类没有统一标准。美国国立综合癌症网络(NCCN)、美国胸科医师学院(ACCP)与ESMO共识的划分标准就有所不同。具体见下表。

 表 NCCN、ACCP、ESMO的ⅢA-N2划分标准

        ⅢA-N2的治疗建议及证据来源

        虽然不同指南或共识的具体标准不同，但总体上建议类似：对于巨块(直径>3cm，NCCN指南;未给明确定义，ESMO共识)、多站(NCCN指南和ESMO共识)或呈融合浸润状态(ACCP指南)的N2淋巴结转移，手术不作为主要治疗手段。其依据是有诸多不足和争议的欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)08941研究，其主要结论是无法完整切除的N2期NSCLC经过新辅助化疗后仍难以完全切除(完全切除率仅有50%)，手术效果甚至不能比单纯放疗更有优势。

        对于技术上可切除(ESMO共识)、淋巴结孤立非融合(ACCP指南)、单站非巨块(NCCN指南)的患者，各种指南的证据来源是北美的组间(INT)0139研究。这项随机对照研究比较了足量同步放化疗与新辅助同步放化疗再手术的差异。主要结果是两组的总生存(OS)没有显著差异，但在无进展生存(PFS)方面手术组优于放化疗组，局部复发也少，而且接受了肺叶切除的患者比各项指标匹配的同步放化疗患者有生存优势。不过，手术组的主要问题是高达8%的手术死亡率，高于文献中的平均数字，特别是超过1/4的右全肺切除死亡更是超出了常规预期。

        简单看OS数值，在这项研究的总体患者群体中，手术没有优于也没有劣于同步放化疗。但是，过高的手术死亡率可能掩盖了手术实际具有的生存优势和更好的局部控制率。换句话说，手术的价值，在选对患者的基础上，还需要有经验团队的手术安全保证。

        就此，此次的ESMO共识专门提到了预期的手术死亡中，“肺叶切除和全肺切除不应超过2%～3%和3%～5%”。

        手术原则

        为了保证手术安全，ESMO共识给出了手术原则：治疗前，必须由相关经验丰富的多学科团队讨论来决定总体治疗原则;其次，如果手术目标是完全切除，最好是通过肺叶切除或袖式切除完成;如果必须进行全肺切除，应由经验丰富的团队在大中心完成;同时，要保证手术安全性，以降低围手术期死亡率。

        而至于具体的治疗方式，ESMO共识则非常之“狡猾”，明确写道――“仍无推荐”。

        我们能从国际指南中学到什么?

        我们看到的

        首先，不是所有的ⅢA患者都可能从手术中获益，至少多站、巨块、融合多N2转移患者不行。

        其次，具体治疗方式应由包含外科、肿瘤内科和放疗科医生在内的多学科团队讨论决定。

        再其次，可能手术患者的治疗决策应该考虑到患者及家属的要求，手术和放疗作为局部控制手段时的困难(如不完全切除可能、手术风险、大放射野等导致放疗剂量或风险等因素)及团队等经验。

        最后，如果考虑手术，必须减少围手术期死亡。

        反思

        看完国际指南再来说说自己的情况。首先须强调的是，所有前述的指南都建立在详细和充分纵隔淋巴结分期检查基础上。对此，ESMO共识以充分篇幅讨论了完善分期的具体手段，包括正电子发射体层摄影(PET)或PET/CT，对于可疑阳性的纵隔淋巴结须经气管或食管超声引导下细针穿刺活检，对于PET未显示高代谢但N2阳性可能性大(如肿瘤最大径>3cm、中央型肿瘤、N1组转移或CT显示的淋巴结短径>1cm等)者，也建议穿刺活检;且如果临床影像学高度怀疑N2阳性但穿刺活检阴性，指南要求外科切除活检以排除假阴性。这个要求不可谓不高。

        就国内而言，拥有PET设备的单位多是大中心，费用和普及度等问题使得大多数进展期肺癌患者没有接受PET检查;更糟糕的是，常规开展超声支气管镜(EBUS)和超声内镜(EUS)的单位也不多，“过时的”纵隔镜开展更少，使得即便CT或PET提示存在纵隔淋巴结转移的患者仍无法得到病理学验证。至于ESMO共识中提到的PET阴性但N2阳性可能性大的患者也进行纵隔淋巴结活检的要求，就更难达到了。

        其次，对于术前经过前述的严格纵隔淋巴结分期明确的N2患者，所有国际指南对于直接手术都持明确的否定态度。国内流行的所谓单站或者左肺上叶癌的5、6组转移可以直接手术，不是国外主流接受的观点。欧洲和美国的指南对于具体手术价值有措辞上的差别，新辅助治疗的最佳模式也没有定论，但手术必须在新辅助治疗后进行这一点上，是一致的。

        反观国内，由于有效纵隔分期手段的缺乏、多学科团队制度不普及、患者流动性大、家属急于切除肿瘤等因素，有相当多的N2甚至N3患者直接接受了手术切除。

        这一现象在部分地区较突出。根据我院主导的卫生计生委全国NSCLC术后随访数据库统计的11省市地区级或省级医院胸外科数据，2013年胸外科手术患者术后N2比例为22.3%。降低NSCLC手术患者N2期比例也将是卫生计生委肺癌诊疗质控的重要内容。

        正如我们在本文开头处所言，ⅢA-N2患者的治疗也许是争议最大的话题。共识指出不同的N2类型需要区分对待，但莫说是治疗模式没有共识，连再分类的标准都没有统一。

        ⅢA-N2期NSCLC治疗中与外科手术有关的另一个话题是术前(新辅助/诱导)治疗是否会增加手术风险，特别是支气管胸膜瘘等严重并发症的可能性。

        这里可以引用发表在2014年5月刊《柳叶刀》(Lancet)杂志的一篇NSCLC术前化疗的荟萃分析(各分期，不只是Ⅲ期)，显示术前化疗没有增加手术并发症风险。

        这个结论适用于中国人吗?我们相信适用。

        我院自2010年开始进行ⅢA-N2期新辅助同步放化疗的临床研究(国际临床研究注册号为NCT01771289)，迄今完成的二十余例同步放化疗后手术，没有严重并发症的发生。

        最后，引用2010年NCCN向会员机构发放的关于N2患者治疗方案的投票调查作为本文的结尾。业界的“民意”既代表了专家们对于证据的理解，也某种程度上可以作为“狡猾”的指南的补充。

        ·对于单站N2淋巴结转移且直径小于3cm者可考虑手术切除(90.5%)。

        ·对于多站N2淋巴结转移，只要直径均不大于3cm者均可考虑手术切除(47.6%)。

        ·术前应行EBUS(+/-EUS)进行纵隔淋巴结评估(80%)。

        ·新辅助治疗后应采用病理方法再评估纵隔淋巴结，用以最终决定是否进行手术(40.5%)。

        ·当患者术前评估显示有可能需要进行全肺切除时考虑采用新辅助联合手术的方法(54.8%)。