随着科学不断发展及近年免疫治疗的不断兴起，很多学者认为肾癌的靶向治疗进入了平台期，但2015美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的肾癌靶向治疗领域公布了多项新的研究进展，带给我们新的惊喜，其中RECORD-4研究对依维莫司二线治疗疗效的再次确认、靶向联合治疗为肾癌二线治疗带来的显著获益、RECORD-3研究中酪氨酸激酶抑制剂(TKI)-mTOR治疗模式的新数据以及对肾非透明细胞癌治疗的进一步探索等，都为肾癌靶向治疗带来新的希望。现整理ASCO肾癌靶向治疗领域相关研究内容，以飨读者。

最新数据奠定mTOR抑制剂二线治疗的地位

肾癌口头报告专场公布RECORD-RECORD-44研究结果2015ASCO年会的肾癌专场公布了一项国际多中心RECORD-4临床研究，该研究评估了依维莫司用于晚期肾癌纯粹二线治疗的疗效与安全性。

研究共纳入134例既往接受一线标准全身治疗后进展的晚期肾透明细胞癌患者，按其一线治疗方案分为一线舒尼替尼治疗组(n=58)、一线其他TKI治疗组(n=62，其中包括培唑帕尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、tivozanib及阿昔替尼)和一线细胞因子治疗组(n=14)3组。二线给予患者依维莫司[10 mg，1次/日(qd)]治疗。主要研究终点为无进展生存期(PFS)，次要研究终点为总生存期(OS)及安全性。

结果显示，总体人群的中位PFS为7.8个月[95%可信区间(CI)5.7~11.0]，中位OS尚未达到。对3组患者进行亚组分析结果(图1)显示，中位PFS分别为5.7个月、7.8个月和12.9个月；OS仅在其他TKI药物治疗组达到，中位OS为17.2个月，而其他2组的中位OS均未达到(NE)。

该项研究显示二线依维莫司治疗的中位PFS为7.8个月，这是目前所有二线靶向单药治疗的临床研究中获得最长的PFS时间，超过AXIS、INTORSECT、SWITCH、RECORD-1等多项研究。

在一线接受舒尼替尼治疗的亚组(表1)中，二线依维莫司的中位PFS为5.7个月，优于AXIS研究中阿昔替尼的4.8个月。中位OS方面，RECORD4研究的中位OS未达到(>18个月)，同样优于AXIS研究中阿昔替尼的15.2个月。在一线细胞因子治疗的亚组中，二线依维莫司的中位PFS达12.9个月，与阿昔替尼12.1个月的疗效相似，但优于其他靶向药物(索拉非尼、舒尼替尼)的数据。在一线使用培唑帕尼的患者中，二线使用依维莫司的PFS长达9.2个月。

此外，该研究与RECORD-1、RECORD-3等既往研究相比，依维莫司的主要不良反应( 炎、非感染性肺炎等)的发生率也大幅度下降(表2)，从而或进一步增加患者依从性。原因可能是临床医生对依维莫司不良反应的不断熟悉和更好地管理。

总的来讲，该研究是一项针对晚期肾癌治疗的纯二线临床研究，显示了依维莫司在各类不同的一线治疗方案失败后，都是二线治疗的很好选择，进一步明确了依维莫司在晚期肾癌二线靶向治疗的疗效和标准治疗地位。

RECORD-RECORD-33研究数据更新更新，探索晚期肾癌序贯治疗模式本次ASCO会议中也报告了RECORD-3研究的最终结果。该研究是一项随机Ⅱ期临床研究，入组未接受过全身治疗的晚期肾细胞癌患者，分别给予舒尼替尼-依维莫司(SU-EVE)和依维莫司-舒尼替尼(EVE-SU)的序贯治疗。

结果与中期分析结果较为相似，2组患者中位PFS为21.7个月和22.2个月，中位OS为22.4个月和29.5个月。

本研究再次印证了TKI-mTOR治疗模式的合理性，而最佳的序贯模式也将使晚期肾癌患者靶向治疗的临床获益和生存获益最大化。

晚期肾癌靶向治疗是否失去优势?

来自纪念斯隆-凯特林癌症中心的莫策(RobertMotzer)教授在会上报告了一项多中心、Ⅱ期临床研究，对比了Lenvatinib+依维莫司、Lenvatinib单药和依维莫司单药在转移性肾癌患者治疗中的疗效。Lenvatinib是一类口服的TKI药物，在临床Ⅰ期试验中证实其与依维莫司联合治疗晚期肾癌具有可控的毒性反应和抗肿瘤活性。

该研究共纳入153例患者，主要研究终点为患者PFS。结果(表3)显示，3组患者的PFS分别为14.6个月、7.4个月和5.5个月。与依维莫司单药相比，联合治疗组能显著延长患者PFS[风险比(HR)为0.40，P=0.001]。此外，联合治疗组也显著提高了患者客观缓解率(ORR)和OS。

研究结果显示，Lenvatinib+依维莫司治疗方案将二线治疗的PFS显著延长至14.6个月，同时在ORR和OS方面也有了显著改善。在免疫治疗如火如荼地开展过程中，很多学者对靶向治疗未来的地位不免产生质疑之声，但该项研究结果可谓给出了较为明确的证据，即使在未来免疫治疗时代，依维莫司等靶向治疗药物也可通过联合治疗占据一席之地。既往肾癌治疗都是将TKI和mTOR抑制剂进行序贯，而此研究中联合治疗的模式使患者收获的生存获益是免疫治疗并未达到的，或许是靶向治疗未来发展的新方向之一。当然，后续将要开展的Ⅲ期研究能否续写Ⅱ期临床研究的辉煌结果，让我们拭目以待。

肾癌辅助靶向治疗研究仍值得期待

目前，根治性肾切除术后尚无标准的辅助治疗方案，但中国医生从未停止对于靶向药物辅助治疗临床探索的脚步。2015ASCO年会上公布的ASSURE研究却给中国的临床实践“泼了冷水”。

该研究共纳入1923例未转移的肾癌患者，随机分为舒尼替尼、索拉非尼及安慰剂辅助治疗共1年。观察终点为无复发生存期(DFS)、OS和安全性。结果显示，3组患者中位DFS分别为5.6年、5.6年和5.7年，DFS和OS无显著性差异，且所有亚组均未见患者获益。

该研究是首个也是最大规模探究TKI用于高复发风险局部进展肾癌辅助治疗疗效的临床研究。但遗憾的是并没有得到患者生存改善的阳性结果。因此，研究者在结论中指出，不建议肾癌患者术后接受索拉非尼或舒尼替尼的辅助治疗。

虽然索拉非尼和索尼替尼的辅助治疗无法给患者带来获益，但依维莫司(EVEREST研究)、培唑帕尼(PROTECT研究)和阿昔替尼(ATLAS研究)等多种不同机制的靶向治疗药物的辅助治疗研究仍在进行中，这3项辅助治疗研究的结果将于未来2~3年内陆续公布，其他肾癌靶向药物的辅助治疗是否会重现光明的前景，我们仍充满期待。

肾非透明细胞癌的进一步探索

在本次ASCO年会上，公布了迄今为止规模最大的关于转移性非透明细胞肾癌一线治疗的一项Ⅱ期随机对照ASPEN研究的结果。研究纳入108例患者(包括66%乳头状肾细胞癌、15%嫌色细胞癌及19%未分类癌)，随机接受依维莫司(n=57)或舒尼替尼(n=51)，主要研究终点为患者PFS。结果显示，两组中位PFS为5.6个月对8.3个月(P=0.16)，中位OS为13.2个月对31.5个月(P=0.6)，均未见统计学差异。亚组分析显示，在低危、中危患者中，舒尼替尼疗效优于依维莫司，但对于高危患者及嫌色细胞癌患者，一线依维莫司治疗疗效优于舒尼替尼。研究结果为临床实践中指导肾非透明细胞癌患者的个体化治疗提供了宝贵的循证医学证据。