直肠癌新辅助治疗策略的制定仍然是全球范围内的研究热点。继7月6日在线发表了一篇关于直肠癌新辅助放化疗后“等待观察”策略的文章后，国际权威杂志《柳叶刀·肿瘤学》(LancetOncol)又于7月15、16日连续两天在线发表了两项直肠癌新辅助治疗领域的研究。美国学者完成的这项Ⅱ期研究，确定了在新辅助放化疗后增加新辅助化疗的可行性;德国学者则报告了CAO/ARO/AIO-04研究的最终结果。这两项研究给笔者带来如下思考。

pCR能否取代DFS作为直肠癌新辅助治疗最重要的研究终点?

获得pCR的患者预后好，几乎没有局部复发，5年生存率超过87%，这使得pCR成为不少研究的主要终点。然而，并不能说获得pCR较多组患者的总生存率会优于另外一组获得pCR较少的患者，因为没有获得pCR的患者(尤其是术后病理Ⅰ/Ⅱ期的患者)，通过联合手术后也能有较好的预后。

pCR之所以越来越受到重视，是因为越来越多的研究发现临床判定肿瘤完全缓解即cCR的患者不做手术，采取“等待观察”的策略也能获得与pCR患者类似的生存率，已有前瞻性研究在进行中。如果“等待观察”的策略得到最终认可，那么cCR或者pCR作为研究终点的意义将变得更加重要。

如何提高pCR率?

不同用法的5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨化疗同步放疗，作为术前放化疗的标准已经“统治”这一领域达10余年。简单地把奥沙利铂加入到这一治疗过程的5大研究，除了获得更高pCR率的CAO/ARO/AIO-04研究外，还有STAR-01、ACCORD12/0405-Prodige2、NSABPR-04和PETTAC-6研究;后4项研究均显示，术前以不同5-FU如何提高pCR率?方案为基础的放化疗联合奥沙利铂会增加急性毒性，却并未提高pCR率。

有何其他方法呢?前述美国学者的研究显示，在放化疗结束至手术前的等待期内增加越多疗程的FOLFOX全身化疗，pCR率越高且并不增加手术难度及围手术期并发症。可能有两种原因“贡献”了高pCR率：①mFOLFOX6新辅助化疗的作用。笔者参与的在今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会进行口头报告的FOWARC研究显示，mFOLFOX6方案同步放疗也能增加pCR率，与上述研究互相印证了mFOLFOX6新辅助化疗本身对原发灶的控制作用;②延长放化疗至手术的时间可能增加pCR率，这一点在肛管癌中已经得到公认。因此，增强新辅助化疗以及延长放化疗至手术的时间均可能增加pCR率。

接受新辅助治疗的直肠癌患者术后使用奥沙利铂是否有充分证据?

直肠癌患者的辅助治疗仍存在较大争议，欧洲和美国的指南也各不相同。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议，无论病理结果如何，患者都应接受含奥沙利铂的治疗。这一推荐完全是由结肠癌的研究推断而来，现在能部分被CAO/ARO/AIO-04研究和ADORE研究支持。

CAO/ARO/AIO-04研究达到了研究终点，3年DFS率在加入奥沙利铂后提高了约4%;结合韩国的ADORE研究，其结果显示奥沙利铂使病理分期Ⅱ/Ⅲ期患者的DFS率提高了近9%。然而，这两项研究均有相同的局限性，即对照组使用的5-FU方案为推注的梅奥(Mayo)方案，而该方案现在已经基本被淘汰使用，疗效也被认为是劣于持续灌注的5-FU。因此，这两项研究结果显示的DFS率提高究竟源于5-FU使用方法的改进还是奥沙利铂，暂时还无法辨别。

就笔者个人意见而言，这两项研究对直肠癌的辅助治疗产生了正面的影响，为直肠癌患者术后使用奥沙利铂带来了直接证据。值得一提的是，奥沙利铂引起的长期神经毒性也要引起重视。

完全新辅助治疗的研究已经涌现

尽管这两项研究还不足以改变我们的临床实践，但其共同开启了一个需要进一步研究解决的问题。既然术前的新辅助化疗能增加pCR率，且在消除微小转移灶方面，新辅助化疗有可能优于辅助化疗，那么是否有理由将所有的辅助治疗都放在手术前做?继今年ASCO直肠癌教育专场上专家提出“完全新辅助治疗”的概念后，CAO/ARO/AIO研究团队的学者们已经启动了完全新辅助治疗的研究(CAO/ARO/AIO12研究)，我们拭目以待。