探寻胃食管癌治疗中的“阳性预测信号”

        在ASCO 2015 现场，来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的GeoffreyY. Ku 教授应邀点评了包括摘要号4000和4001在内的4项胃癌/GEJ癌相关研究。

        抗MET治疗遭遇“滑铁卢”

        对于Ⅲ期RILOMET-1 研究(摘要号4000)与其Ⅱ 期研究(randomizedphase Ⅱ，RPⅡ)截然相反的阴性结果，Ku教授表示显然是“戏剧性”但“令人失望”的。

        在RP Ⅱ中，rilotumumab联合ECX显著提高有效率(RR)、中位PFS 期以及中位OS 期。然而在纳入更多患者(609 例)的Ⅲ期RILOMET-1 研究中，结果却恰好相反，联合治疗组疗效不及化疗组。

        为了探究差异产生的原因，Ku 教授首先比较了两项研究的患者基线因素，发现两项研究纳入的患者基本一致，除了以下两个因素：①RILOMET-1研究在非亚洲国家进行，因此研究中仅纳入极少数亚裔患者，而RP Ⅱ研究中的亚裔患者人数达到16% ;②RILOMET-1研究纳入的GEJ肿瘤比例较RP Ⅱ研究稍高。但是，Ku 教授也同时指出，至于这两方面差异是否与研究结果的差异有关，希望能通过生物标志物方面的探索来解答。

        Ku 教授又进行了另一个假设，或许用于两项研究的免疫组织化学(IHC)方法使用了不同的抗体检测肿瘤组织MET 表达。RP Ⅱ使用多克隆抗体，IHC MET﹢的定义为>50%的>1﹢的胞浆染色，42%的受检者为MET阳性;而Ⅲ期研究使用达科(Dako)生产的单克隆抗体，IHC MET﹢的定义为≥25%肿瘤细胞胞膜染色，71%的受检者为MET阳性。因此，Ku教授质疑，“多出的30%‘MET阳性’患者到底来自何处?是否是由于检测所用抗体过于敏感?”而这一假设也得到研究相应结果的支持——MET表达最高的患者亚群并未能从治疗中获益。

        无独有偶，另一项在本次大会上壁报讨论环节出现的研究，METGastric[Ⅲ期mFOLFOX6±onartuzumab(另一种抗MET抗体)在562例MET IHC﹢患者中疗效比较]研究的结果也是阴性的，联合组与化疗组相比，总体人群中位OS无差异，尽管MET强阳性患者的中位OS有更优的倾向，但仍未达到统计学的显著差异(11.0 个月对9.7 个月，HR 0.64，P =0.062)。

        至于未来的方向，Ku 教授的观点是，RILOMET-1 研究相关数据分析对于进一步理解抗MET 治疗机理及效果，至关重要;同时，获取MET 之外其他可以预测疗效的标志物，来解释Ⅱ期与Ⅲ期研究之间“戏剧性”的差异。

        生存数据令人振奋，但有效人群仍需探索

        对于KEYNOTE-012研究(摘要号4001)，Ku 教授认为，尽管这项研究仅纳入39例肿瘤过表达PD-L1的晚期胃癌患者，但是生存数据“令人振奋”。

        在GEJ 肿瘤的免疫靶向治疗领域，目前正在进行或已经公布数据的研究，除KEYNOTE-012 外，还有NCT01585987(CTLA-4 抑制剂tremeli⁃mumab)、MEDI4736(PD-L1 抑制剂MPDL3280)、NCT01928394(PD-1抑制剂nivolumab 联合ipilimumab)。其中，MEDI4736研究结果在去年的ESMO年会上报告，剂量扩展(dose expansion)队列中的28 例患者，尽管ORR 仅为7%，但12周的疾病控制率(DCR)可以达到25%。值得注意的是，这项研究纳入的患者并未经PD-L1表达水平的筛选。

        对于Bang 教授(KEYNOTE-012的主要研究者)在报告中建议可以使用PD-L1 IHC染色作为免疫检验点阻断治疗筛选患者的生物标志物，Ku教授表示，“ 在这个问题上，还需要谨慎和耐心。”

        Ku 教授指出，在得出以上结论之前，还有若干问题需要探究。首先，由于IHC 本身一些技术因素所限，可能会影响检测的敏感性和可重复性;同时，PD-L1 阴性的患者显然也可能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益。例如，在一些其他癌肿的相关研究中[ME⁃DI4736 用于多癌肿、pembrolizumab 治疗非小细胞肺癌(NSCLC)以及niv⁃olumab用于NSCLC和黑色素瘤]，尽管在PD-L1阳性的患者中RR会更高些，但在PD-L1阴性的患者中，不错的RR和疾病稳定也是可以实现的。而实际上，在已经发表的nivolumab 的两项研究中，PD-L1 状态似乎和有效率并无关系。

        因此，Ku教授赞同Bang教授所阐述的未来研究方向，在广泛患者群(包括PD-L1阴性的患者，059研究)中、在Ⅲ期研究(062)中，以及在与其他药物联合中( 与ramucirumab 的联合，NCT02443324)进一步探索pembroli⁃zumab 的疗效。此外，Ku 教授认为特别值得注意的是，在本次ASCO年会上报告的另一项研究(摘要号3026)，检测了KEYNOTE-012 研究中肿瘤的基因表达谱，显示基因标签(gene signa⁃ture)或可作为疗效及生存预测指标。