肿瘤免疫治疗时代即将来临！

        从威廉·考利（William B. Coley）在19世纪末发现Coly's毒素用于肿瘤治疗，肿瘤免疫治疗历经了200多年终于在近3年多取得里程碑式的突破。针对免疫检查点（checkpoint）的抗体治疗，解除了肿瘤局部微环境的免疫抑制，使免疫杀伤细胞能够真正杀伤肿瘤细胞，在黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等多种肿瘤临床治疗上取得了近40年来肿瘤治疗史上的最大突破，成为了2015美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的“主旋律”。

       晚期黑色素瘤 免疫治疗在黑色素瘤领域最早的突破是CTLA-4单抗ipilimumab(IPI)延长了晚期黑色素瘤患者总生存;之后，研究者又在IPI治疗失败或未接受过IPI治疗患者中证实了PD-1单抗效果显著。今年ASCO年会研究的突破点在于：①PD-1单抗进入晚期黑色素瘤一线治疗，疗效优于CTLA-4抗体，单药有效率从10%提高到40%左右;②IPI联合PD-1抗体nivolumab(NIVO)优于单药，有效率提高到60%左右。与统治黑色素瘤长达30年的达卡巴嗪8%的有效率相比可谓是革命性的进步。

        肺癌 非小细胞肺癌是最早从个体化靶向治疗获益的肿瘤之一，特别是肺腺癌。目前研究显示免疫治疗在肺鳞癌上更获益。2015年3月，美国食品与药物管理局(FDA)批准了NIVO治疗铂类失败后的晚期肺鳞癌患者，并被引入美国国立综合癌症网络(NCCN)诊治指南。其依据来自一项PD-1单抗二线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期研究结果(已在今年ASCO会议上被公布)，无论是有效率、总生存还是副反应都明显优于现行标准治疗方案多西他赛。可以说，免疫疗法正在逐渐改变肺癌治疗模式。

        尿路上皮癌、肝癌、胃癌和结直肠癌 今年ASCO会议上公布了PD-1单抗在这些常被认为免疫治疗不敏感瘤种上的早期结果，发现对于反复难治的患者，虽然PD-1单抗有效率不如其他瘤种，但一旦有效，维持时间较长，值得进一步探索;特别是对以往PD-1单抗治疗多以失败告终的结直肠癌，一项Ⅱ期临床研究发现MMR(基因错配修复)突变的结直肠癌可能对免疫治疗更敏感。

        问题和未来方向 1.联合治疗的疗效虽然优于单药，但费用高出近4倍!将患者分组可能解决这一问题，PD-L1高表达患者单药与联合用药疗效相当，使用PD-1单抗单药就已经足够;对于PD-L1低表达的患者，联合用药可能更有前景。2.联合组副作用明显高于单药组，未来需要关注在保证联合用药效果的同时减少副作用，使用免疫抑制剂或提高PD-1单抗的用量等。3. IPI应该不是PD-1单抗最佳的联合伙伴，从免疫学基础研究入手，寻找PD-1单抗最佳的联合伙伴是未来最炙手可热的研究方向。4.寻找PD-1单抗疗效预测因子。目前PD-L1仍不是最佳的生物标志物,在这方面还需要大量基础研究，而这有可能为寻找PD-1单抗的最佳联合伙伴带来帮助。