作为2015年美国临床肿瘤学会年会(ASCO2015)的重点研究之一,针对未经激素治疗的晚期前列腺癌而开展的STAMPEDE研究(摘要号5001)结果于美国中部时间5月31日上午10点正式发布。自从5月13日公布其摘要以来，对于未经激素治疗的晚期前列腺癌，是否应将早期联合多西他赛化疗用于临床实践，便已再次成为泌尿肿瘤医师争论的焦点。本报特邀北京大学第一医院何志嵩教授、北京大学肿瘤医院盛锡楠、郭军教授对该研究进行了深度点评。

        ■研究简介

        STAMPEDE是一项首次采用分阶段多组设计的随机对照试验,用来评估标准去势治疗(ADT)联合其他手段治疗高危局限性以及转移性前列腺癌的生存获益。本次ASCO年会报告的是ADT联合多西他赛化疗和(或)唑来膦酸治疗的生存分析。该研究入组2962例患者，按照2：1：1：1随机接受标准ADT、ADT联合多西他赛化疗、ADT联合唑来膦酸、ADT联合多西他赛化疗+唑来膦酸治疗。所有ADT均超过3年。唑来膦酸的用法为每3周为1周期，给予6周期4mg唑来膦酸治疗，其后为4周/周期，共2年。多西他赛化疗方案为75mg/m2给予6周期(3周/周期)联合泼尼松10mg/d治疗。研究的主要终点为总生存(OS)。结果显示，中位随访42个月，ADT联合多西他赛化疗显著改善了24%的中位生存(77个月对67个月)和38%的无失败生存(FFS)[危险比(HR)0.62]，统计学分析都具有显著性差异，而ADT基础上联合唑来膦酸未能显著提高患者生存。(盛锡楠)

        ASCO2015上公布的STAMPEDE研究结果证实了晚期前列腺癌早期联合多西他赛化疗的益处，对于支持前列腺癌早期化疗的医生来说，无疑又添加了一重磅循证医学证据。

        mCRPC早期联合化疗之争

        北京大学第一医院泌尿外科何志嵩

        多西他赛联合泼尼松龙的方案在各大前列腺癌临床指南中都被推荐为有症状的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗选择，而是否可以在患者体质状态良好时早期给予化疗则一直是人们关注的问题。

        在ASCO2014上公布的E3805-CHAARTED(以下简称E3805)研究结果显示，相较于单纯ADT，ADT联合6周期多西他赛化疗可以显著延长对激素敏感的转移性前列腺癌患者OS期(57.6个月对40.0个月，HR0.61);并且在该研究中此疾病阶段的患者对化疗有良好的耐受，87%的患者完成了计划中的全部6周期化疗。然而，E3805的结果受到2013年2月发表在《柳叶刀?肿瘤学》(LancetOncol)杂志上的一项设计相似的研究GETUG15的挑战。该研究结果表明，ADT联合9周期多西他赛化疗组患者的OS期并未显著优于单纯ADT组(58.9个月对54.2个月;HR1.01)。

        E3805研究纳入了更多的高危患者被认为是造成这两项研究结果差异的主要原因，但在2015年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤论坛(ASCO-GU)上，GETUG15研究者将研究中完全符合E3805入组标准的患者单独进行分析，结论仍然不支持对激素敏感转移性前列腺癌患者早期进行多西他赛化疗。

        实际上，在本次会议上公布的仅是从2005年开始、现已入组6500例患者的STAMPEDE研究的一部分。此次发表的STAMPEDE研究结果使得上述争议的天平倾向于支持早期进行化疗一侧，证实ADT联合多西他赛化疗较单纯ADT可以显著延长OS期(P=0.003)。该研究入组患者更多(2962例)、进入随机的患者临床分期更早、治疗方式更复杂(激素标准治疗、多西他赛化疗、双膦酸盐治疗、鼓励非转移患者进行放疗)、分组更多。当然结果也非常清晰，即ADT联合多西他赛化疗可以显著延长患者的OS。

        STAMPEDE研究推动晚期前列腺癌治疗向前迈进

        北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科盛锡楠郭军发自美国芝加哥

        STAMPEDE研究是目前最大规模的前列腺癌随机对照临床试验，此次ASCO年会公布的是晚期前列腺癌一线ADT联合多西他赛化疗和(或)唑来膦酸的初步结果，其结果是继去年E3805研究之后再次证明ADT联合早期多西他赛化疗显著改善晚期前列腺癌生存，而联合唑来膦酸并未能显著改善OS。

        与既往相同设计的E3805研究比较，这项研究样本量更大，研究启动时间与GETUG15研究几乎同步，中位随访时间达到了42个月，也远高于之前E3805研究受质疑的29个月随访时间。在耐受性方面，联合多西他赛化疗组≥3级骨髓抑制发生率为12%，远低于CRPC阶段化疗造成的骨髓抑制，而且随着化疗结束，1年时各治疗组与单纯ADT对照组不良反应发生率没有差异。

        STAMPEDE研究结果显示，ADT联合多西他赛化疗显著改善了24%的中位生存(77个月对67个月)和38%的FFS(37个月对21个月)，且均具有统计学显著性差异。与既往研究比较，该报告并未公布关于高瘤负荷患者的治疗获益情况分析。但STAMPEDE研究根据患者是否转移进行了亚组分析，结果显示，无论是转移性前列腺癌，还是非转移性前列腺癌，FFS均能获得显著改善(HR分别为0.57和0.62)。而在研究主要终点即OS方面，转移性前列腺癌患者接受ADT联合早期多西他赛化疗中获得显著生存获益，中位生存时间从43个月提高到65个月(HR0.73，P=0.002)。因此，对于转移性前列腺癌，ADT联合早期多西他赛化疗可以生存获益。

        但应该强调的是，所有入组的转移性前列腺癌均为新诊断的前列腺癌，也就是初诊即发现转移并首次接受内分泌治疗的晚期前列腺癌，并不包含那些接受一线内分泌治疗后缓慢进展出现转移的患者。如同所有晚期前列腺癌一线治疗临床研究其OS受到后续治疗的影响一样，尤其是近年来发展迅速的新型内分泌治疗，后续治疗是否影响这项研究的OS数据，还有待进一步分析。

        郭军教授：这是继ASCO2014公布E3805研究后，又一项大型的随机对照研究。该研究证实，晚期前列腺癌早期应用多西他赛化疗联合ADT较单纯ADT有更为显著的生存获益，虽然对于这项研究仍然存有一些争议，但晚期激素敏感性前列腺癌早期接受多西他赛化疗的价值越来越明朗，将会影响晚期前列腺癌的临床治疗。

        在2014年年底，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已经将ADT联合多西他赛化疗作为Ⅰ类证据推荐用于高瘤负荷晚期前列腺癌的一线治疗，笔者相信，随着STAMPEDE研究结果的出炉，推动了晚期前列腺癌的治疗又将向前迈进，使其达到了一个新高度。

        而对于中国晚期前列腺癌患者而言，我们目前尚无相应的临床数据。当务之急是要尽早开展相应的临床研究，获得中国的临床数据以便指导临床实践。考虑受制于疗效、不良反应以及经济等多方面因素的影响，既往国内晚期前列腺癌患者去势抵抗后接受化疗的比例比国外更低，将多西他赛化疗提前至激素敏感期，与ADT联合有可能切实提高中国晚期前列腺癌的疗效，使得这些患者更加获益。