胃肠肿瘤的发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列，严重危害人类健康。近年来胃肠肿瘤研究取得了一些进展，然而晚期胃肠肿瘤的总体疗效仍不理想，寻求新的治疗策略具有重要意义。2015美国临床肿瘤学会年会(ASCO2015)公布了多项免疫治疗的临床研究结果，显示免疫疗法是多种常见实体肿瘤的有效治疗手段，被认为是肿瘤治疗领域40年来取得的最大突破之一。

        胃肠肿瘤免疫治疗临床研究新探索：ASCO2015研究进展

        胃癌

        (Keynote-012研究)建立新疗效评价体系

        该研究为Ⅰ期临床试验，旨在评估pembrolizumab[人源化抗程序性死亡分子1(PD-1)的IgG4单抗]治疗晚期胃癌安全性和有效性。研究者通过免疫组化检测162例胃癌患者组织中PD-L1(PD-1配体)的表达，阳性率为40%(65例)，其中39例纳入此研究。结果显示，pembrolizumab安全性和耐受性尚可，客观缓解率(ORR)22%，中位疗效持续时间24周，6个月无进展生存(PFS)率24%，6个月总生存(OS)率69%，PD-L1表达水平与ORR相关。研究者发现高表达PD-L1可改善治疗效果，然而此趋势并不显著，故寻找更准确预测pembrolizumab疗效的分子标志物仍需要进一步研究。

        肝癌

        (CA209-040研究)

        此研究为晚期肝细胞癌(HCC)患者以多递增剂量形式开展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在探索nivolumab(人源化抗PD-1的IgG4单抗)治疗晚期HCC的安全性和有效性。入组研究的患者有75%曾接受系统性治疗，包括68%的患者接受索拉非尼。

        结果显示，总缓解率为19%，2例达到完全缓解。此外，48%的患者肿瘤稳定，最长持续时间超过17个月，且nivolumab耐受性良好，即使是在乙型或丙型肝炎感染的患者中也是如此。

        该研究取得阳性结果，提示PD-1免疫治疗可用于晚期肝癌患者。然而更值得我们注意的是，在治疗应答的患者中，nivolumab可阻止晚期肝癌进展数月甚至1年，提示免疫治疗在有效患者中具有治疗效应持久的特性。

        此研究为小样本研究，为进一步明确PD-1免疫治疗疗效和特性，亟需开展更大型临床研究。

        胰腺癌

        [《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol2015,33:1325)]

        在此项胰腺癌免疫治疗Ⅱ期研究中，90例之前经过治疗的转移性胰腺癌患者按照2：1被随机分到Cy/GVAX(胰腺肿瘤疫苗)组合序贯CRS-207(免疫刺激剂)组(n=61)或者Cy/GVAX组合组(n=29)。GVAX疫苗可诱导T细胞对抗胰腺癌抗原的广泛序列，包括间皮素;CRS-207中含重组减毒李斯特菌，可分泌间皮素进入至受感染的抗原呈递细胞的胞质溶胶中，触发先天性和抗原特异性免疫反应活化。

        结果显示，联合方案可显著延长患者OS期(6.1个月对3.9个月)，且毒性在可接受范围内。该研究为胰腺癌免疫治疗提供了重要的基础数据，提示间皮素-特异性细胞毒性T细胞的诱导可能为胰腺癌患者带来生存获益。

        肿瘤免疫治疗成为临床研究新热点

        免疫治疗是近年来肿瘤研究领域的热点，但并不是新话题。免疫治疗主要分为：肿瘤疫苗、表达嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单抗、抗PD-1/PD-L1单抗及小分子抑制剂等，其中抗PD-1/PD-L1抗体是目前临床研究的主要关注点。

        PD-1是CD28超家族成员，主要表达于活化的T细胞、B细胞及髓系细胞。目前发现PD-1有两个配体(PD-L1和PD-L2)，PD-L1在抗原递呈细胞及多种组织中表达。PD-1与PD-L1的结合可介导T细胞活化和增殖，调节肿瘤浸润CD8T细胞的功能。近年来，已开发多种抗PD-1/PD-L1抗体，如pembrolizumab和nivolumab。抗PD-1/PD-L1抗体的免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌等领域取得了巨大成功，在皮肤癌和肠癌等肿瘤中也获得了令人欣喜的疗效，2013年《科学》(Science)杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之首。

        ASCO2015的主题为“启示与创新”，意指将数据转化为学识，利用日益增加的知识及各项研究成果造福患者。肿瘤免疫治疗已取得令人瞩目的疗效，给肿瘤的治疗带来了新的希望。在胃肠肿瘤中，临床研究者应通过借鉴免疫治疗在其他实体瘤中的转化医学和临床研究结果，科学合理地设计临床研究，开启免疫疗法治疗胃肠肿瘤的新时代。

        胃肠肿瘤免疫治疗研究策略的新思考

        ASCO2015公布的胃肠肿瘤免疫治疗的研究取得了令人兴奋的结果，然而却均为小样本的探索性研究，且主要用于一线治疗后的患者，因此如何拓展肿瘤免疫治疗的转化研究进而科学合理地设计胃肠肿瘤免疫治疗的多中心、双盲、随机对照的大型Ⅲ期临床研究仍需要进一步探讨。

        既往的临床研究和抗PD-1/PD-L1抗体在黑色素瘤、肺癌和肠癌等领域的设计及结果给胃肠肿瘤免疫治疗转化研究和临床研究带来了新的思考，并且提供了指导。未来在转化医学和临床研究策略新思考方面，我们应重点关注以下几点。

        筛选临床患者

        肿瘤免疫治疗在黑色素瘤和肺癌、肠癌的部分患者中取得了惊人的效果，对于抗PD-1抗体产生应答患者进行分析后，发现有效的患者存在更多的基因突变，且特定的基因异常错配修复(MMR)的缺陷可预测抗PD-1抗体的治疗反应。此外，也有研究报告PD-L1在肿瘤中的高表达也可预测抗PD-1抗体的治疗效果。然而如何选择适合免疫治疗的患者进行精准的治疗，仍需要进一步的转化医学和临床研究。

        合理应用免疫治疗药物

        目前免疫治疗在胃肠肿瘤中主要用于多线治疗失败的患者，且多为单药治疗。是否可将免疫疗法用于胃肠肿瘤的一线治疗以及是否可以与其他抗肿瘤手段(例如分子靶向药物、化疗药物和放疗等)联合或序贯应用，仍需要进一步明确。

        开发新药

        目前用于临床研究的抗PD-1/PD-L1的药物主要有pembrolizumab、nivolumab、MPDL3280A和avelumab等单抗，选择面较窄。因此仍需要进一步开发针对PD-1/PD-L1的抗体及其他类型的新型靶向药物。

        建立新疗效评价体系

        目前免疫治疗仍主要使用普通的肿瘤疗效评价系统。然而免疫治疗主要是调节患者机体的免疫系统，因此可以综合既往的肿瘤评价系统和患者免疫指标的变化，建立更合理更特异的肿瘤免疫治疗评价新体系。

        科学地设计临床研究

        MPACT研究在晚期胰腺癌一线治疗中取得重大突破，使得白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨成为晚期胰腺癌一线治疗的新标准方案。此研究创新了临床研究的模式，充分借鉴了转化医学的研究成果，在取得临床阳性结果的同时探索了多个具有高度临床意义的生物标志物，在较大规模人群中验证了正电子发射体层摄影(PET)和糖类抗原(CA)19-9对疗效和预后的预测作用。该研究值得后续研究者借鉴和深入学习，也为更加科学合理地设计免疫疗法治疗胃肠肿瘤的Ⅲ期临床研究提供了参考。