第51届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会刚刚结束。在本届ASCO年会上，各种常见恶性肿瘤的临床、基础与转化研究领域的研究开展得如火如荼，围绕大数据时代与精准医疗、免疫治疗等热门话题的讨论吸引了大家的眼球，尤其是肿瘤免疫治疗。现将本届ASCO年会上有关乳腺癌领域的进展作一介绍。

        ASCO2015乳腺癌研究进展概述

        在“绝经前乳腺癌处理”专场上，针对卵巢功能抑制的作用、生育保护、双膦酸盐治疗等存在争议的议题进行专题讨论。“老年乳腺癌”专场就临床处理如何个体化进行了讨论。“HER2/ER”专场主要是5月30日的壁报讨论(PosterDiscussion)和6月1日的口头报告专场(OralAbstractSession)，前者将摘要号为513~524的共12篇研究进行了讨论，涵盖术后辅助内分泌治疗、新生物标志物(PIK3CA、HER3和DNA甲基化等)、DNA修复缺陷乳腺癌个体化治疗及新药研发中的早期结果报告等;后者为9项重要临床研究结果，如CALGB40503、PALOMA3、S0307、ABCSG-18研究，以及Ⅱ期研究(NeoSphere)5年随访结果等。“HER2阳性乳腺癌/三阴性乳腺癌(TNBC)治疗疗效预测”专场有4篇摘要(摘要号为A509~512)。

        此外，本届大会上，我院肿瘤内科团队共投稿并收录5篇文章，其中参与国际临床研究(NEfERTT)报告1篇(摘要号A610)。

        肿瘤治疗已进入精准医学时代，根据传统乳腺癌分子分型进行的分类治疗，已无法满足复杂的、千变万化的细胞信号分子和事件，因此，大会根据临床实践中遇到的实际问题及基础与临床转化研究热点，还分别进行了专题讨论。

        总之，虽然今年ASCO年会乳腺癌领域没有高质量随机对照试验(RCT)出现令人“兴奋”的数据，但是专题讨论让与会者对该领域的认识耳目一新，看清了共识与争议。下面分类解读。

        激素受体阳性乳腺癌关键性研究

        PALOMA-3――首项关于CDK4/6抑制剂palbociclib治疗HR阳性/HER/HER22阴性晚期乳腺癌的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究该研究随机入组了521例转移性乳腺癌患者，随机分为“氟维司群+安慰剂组(对照组)”或“氟维司群+palbociclib(治疗组)”。经独立分析小组审查，研究提前达到主要研究终点无进展生存(PFS)而被提前终止。结果显示，治疗组和对照组的PFS期分别为9.2、3.8个月(P<0.000001);临床获益率分别为34%和19%(P=0.0004)，随访中死亡病例仅28例，未达总生存(OS)分析事件数。

        该研究值得关注的是治疗组的血液学副反应，表现为中性粒细胞减少(发生率达79%)，其中3、4级毒性反应发生率分别为53%和9%;贫血和血小板减少症发生率分别为26%和19%，显著高于对照组。因此，治疗组方案推迟或剂量降低率分别22%和32%，而对照组分别仅1%和2%，但中断治疗比例两组相似(2.6%和1.7%)。

        研究结果已发表于今年6月的《新英格兰医学杂志》，该结果与PALOMA-1研究(palbociclib+来曲唑对比来曲唑的Ⅱ期研究)相似，已使palbociclib进入美国食品与药物管理局(FDA)的加速审批流程。一旦FDA批准，将会改变我们现有的绝经后妇女ER阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌的临床实践。

        NSABPB-35――关于绝经后导管原位癌(DCIS)肿块切除加放疗的患者内分泌治疗减危选择他莫昔芬还是阿那曲唑的随机临床研究本研究自2003年至2006年间共入组3104例接受肿块切除的绝经后DCIS患者，并常规给予术后放疗，后随机进入他莫昔芬5年组和阿那曲唑5年组。中位随访9年的结果显示，阿那曲唑组10年无乳腺癌概率达93.5%，显著高于他莫昔芬组的89.2%(P=0.03);根据年龄分层发现<60岁组阿那曲唑疗效更显著(94.9%对88.2%，P=0.003)，而≥60岁患者无差异;生存分析发现两组OS一致。此外，阿那曲唑组子宫内膜癌和血栓发生风险显著降低，而骨质疏松致骨折发生率略高。

        CALGB40503――一项比较HR阳性晚期乳腺癌一线来曲唑或联合贝伐珠单抗疗效的多中心、随机、Ⅲ期研究研究计划入组352例HR阳性初始或未经内分泌治疗的晚期或复发转移性乳腺癌患者，2011年11月研究关闭。实际入组343例患者，HER2状态不作限制，允许对复发转移灶接受过1次化疗，绝经前患者必须联合黄体生成素释放激素(LHRH)类似物治疗。治疗组为贝伐珠单抗联合来曲唑，对照组为单药来曲唑。截止到2015年4月9日，共有264个PFS事件(计划的96%)，治疗组中位PFS期为20个月，来曲唑组为16个月(P=0.0016)。亚组分析发现，有内脏转移和转移部位多者加贝伐珠单抗更有益。在197例有可评价病灶者中，加入贝伐珠单抗后有效率和临床获益率均提高，有效率从49%升至69%，临床获益率从62%提高到80%，但OS两组没有差异。

        副作用方面，治疗组高于对照组，3级及以上不良事件总发生率分别为47.1%和13.8%，但主要为非血液性毒性，贝伐珠单抗组发生高血压和蛋白尿的比例分别为24%和11%;关节痛和头痛分别为10%和5%。后续本试验将进行转化性研究分析及与LEA研究的联合分析。由于该研究没有OS优势，且明显增加副反应，因此，仍然没有摆脱以往含贝伐珠单抗方案在乳腺癌治疗结果中的“魔咒”。

        S0307、ABCSG18――两项早期乳腺癌辅助双膦酸盐或地诺单抗治疗随机对照Ⅲ期研究乳腺癌辅助内分泌治疗的主要副作用是治疗后的低雌激素环境导致骨质丢失，增加骨相关事件，特别是骨折风险显著增加。在地诺单抗出现后，对抗这种风险的药物通称为骨调节剂。S0307研究是双膦酸盐作为早期乳腺癌辅助治疗随机对照Ⅲ期研究。分别有2262例、2268例、1567例患者被随机分为唑来膦酸组、氯屈膦酸二钠组、依班膦酸二钠组治疗3年。患者接受常规系统治疗，在完成化疗后8周内开始接受治疗，如果不需要化疗者，则在术后12周内开始治疗。

        中位随访5.4年的结果显示，截止到2015年4月，总的无病生存(DFS)事件数为787(占计划的60%)，3种药物的DFS没有差别，OS也没有差别。三组的3~4度副作用发生率分别为8.7%、7.3%和10.5%，主要副作用是肌肉酸痛、疼痛、胃肠道症状、实验室检查异常等，因毒性反应而终止治疗的比例分别为10.2%、16.3%和17.3%;各组完成所有治疗患者的比例分别为63%、57%和61%;下颌骨坏死率较低，分别为1.27%、0.31%和0.71%;骨折发生率也相近(4.9%、5.0%和4.3%)。总之，3种双膦酸盐辅助治疗降低早期乳腺癌复发风险的疗效无差异，副作用有细微差别，胃肠道反应主要是氯屈膦酸二钠，而疼痛主要是另两个针剂更常见。

        在研究过程中的两个时间点进行的问卷调查中，对于在疗效一样的前提下，患者是更愿意选择针剂还是口服剂型的问题，在随机之前，76%选择口服，针剂仅24%;在完成研究时候，仍有75%的患者表示愿意选择口服的方式。

        ABCSG18研究中，绝经后HR阳性乳腺癌患者在辅助芳香化酶抑制剂(AI)期间接受地诺单抗每6个月1次，共计约7剂治疗。主要研究终点是至首次发生骨折的时间，次要研究终点是36个月时的骨密度(BMD)。中位随访38个月时，地诺单抗显著降低了骨折发生率，事件数分别为92和176(P<0.0001)，且不受基线BMD是否正常的影响，36个月时不同部位骨密度检测发现，治疗组均增加，而对照组减低，腰椎和臀部均为P<0.0001。

        HER2阳性乳腺癌关键性研究

        对于HER2阳性乳腺癌，本届年会有多项临床研究，主要是新药T-DM1、帕妥珠单抗及neratinib等。

        NxteNET――HER2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗基础上序贯neratinib随机、安慰剂对照Ⅲ期研究该研究在本次美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上首次公布了2年分析结果：neratinib是不可逆转的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，对既往曲妥珠单抗经治的HER2阳性转移性乳腺癌有效。该研究入组了HER2阳性早期乳腺癌完成常规辅助治疗(包括曲妥珠单抗辅助治疗)后的患者，随机进入neratinib1年治疗组或观察组，主要研究终点为无浸润性癌生存(iDFS)，次要研究终点为至远处复发转移时间、中枢神经系统转移、总生存(OS)和安全性等，研究分层有淋巴结转移情况、受体状态和曲妥珠单抗同步或序贯治疗。全组淋巴结阴性患者约占23%，激素受体(HR)阳性患者约占57%。研究计划进行3部分分析：随访2年的iDFS、5年iDFS、5年OS。意向治疗(ITT)人群分析发现，2年iDFS为93.9%对91.6%(P=0.009);尤其是远处转移发生率明显降低，分别为3.7%对5.1%，且主要是HR阳性患者降低复发风险更显著(P=0.001)，HR阴性患者则不明显。副反应主要是消化道反应，3~4级腹泻达到39.9%，3~4级恶心、呕吐和乏力发生率在2%以下。

        其他研究本届ASCO会议对于HER2阳性乳腺癌治疗的主题是“除了曲妥珠单抗，还有什么?”。

        辅助靶向治疗中，除了NxteNET研究中neratinib正等待美国食品与药物管理局(FDA)审批外，帕妥珠单抗的真正意义上的辅助治疗研究是APHINITY研究。这是一项随机、对照Ⅲ期临床研究，其结果将于2016年获得，届时美国FDA将会真正加速帕妥珠单抗辅助治疗适应证的审批。

        复发转移性乳腺癌治疗中，“THP(多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”仍然是标准选择，而T-DM1则更倾向于二线选择。

        新辅助治疗领域有不少研究值得讨论。摘要号为A505的报告是关于HER2阳性乳腺癌“多西他赛和(或)曲妥珠单抗和(或)帕妥珠单抗”新辅助治疗Ⅱ期临床研究(NeoSphere)的5年随访结果，研究共分4组：TD×4序贯FEC×3、PTD×4序贯FEC×3、PT×4序贯DH序贯FEC+H以及PD序贯FEC+H(T、H表示曲妥珠单抗，P表示帕妥珠单抗，D表示多西他赛，FEC为5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺方案)。主要研究终点为病理学完全缓解(pCR)率，次要研究终点为无病生存(DFS)和无事件生存(EFS)。

        ITT分析结果发现，在TD基础上加上帕妥珠单抗有改善DFS和EFS的趋势(但无统计学意义)。

        三阴性乳腺癌研究进展

        三阴性乳腺癌(TNBC)的口头报告中有9项重要临床研究，其中5篇为值得关注的TNBC研究，如早期TNBC辅助化疗选择AC(多柔比星+环磷酰胺)序贯紫杉醇或伊沙匹隆(ixa)的Ⅲ期临床研究(TITAN);一种雄激素受体抑制剂enzalutamide(ENZA)治疗雄激素受体(AR)阳性TNBC的Ⅱ期临床研究;含卡铂方案新辅助治疗GeparSixto研究中，同源重组缺失(HRD)对TNBC的pCR的预测作用;BRCA相关和散发性TNBC中，AR和PD-L1表达率与相关性研究;新辅助治疗临床研究CALGB40603及40601联合分析中，TNBC和HER2阳性乳腺癌保乳率研究等。此外，对于经蒽环、紫杉类和卡培他滨治疗后进展的晚期乳腺癌，pegoletirinotecan(一种长效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)对照医生选择方案的随机对照Ⅲ期临床研究(BEACON)结果也值得关注。

        此外，本届大会还专门在6月2日上午设了关于TNBC新的靶点和治疗进展的专场，3个主题分别是TNBC的生物学综览、TNBC与免疫学以及TNBC新的治疗手段。在壁报讨论中有7篇重要的摘要涉及TNBC，主要讨论关于新药研究及TNBC治疗经验与策略(分而治之、各个击破)，新药研究主要有LCL161联合紫杉醇用于新辅助治疗的Ⅱ期临床研究、veliparib联合每周“卡铂+紫杉醇”Ⅰ期临床研究以及难治性TNBC选择TROP-2单抗-SN38偶联药物IMMU-132的Ⅰ/Ⅱ期临床研究等。后者主要报告了艾瑞布林联合卡铂用于早期三阴性乳腺癌新辅助治疗Ⅱ期临床研究、三阴性和(或)BRCA突变乳腺癌含铂新辅助治疗中pCR与HRD分析、三阴性乳腺癌原发灶与转移灶之间分型与复发风险指数一致性分析以及RespondR检测预测三阴性乳腺癌对化疗的敏感性。

        AR抑制剂用于TNBC治疗研究 AR可能是雄激素驱动TNBC治疗的靶点，恩杂鲁胺(enzalutamide，ENZA)是一种AR抑制剂，被批准用于去势抵抗的复发转移性前列腺癌(mCRPC)治疗，与比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺显著改善了PFS(15.7个月对5.8个月，P<0.0001)。

        MDV3100-11研究是一项评估单药ENZA治疗晚期AR阳性TNBC(免疫组化检测AR表达>0，作为ITT人群的标准)疗效的开放Ⅱ期临床研究。研究需要预先检测AR表达，骨转移患者可以入组，既往化疗次数少，但是需要排除中枢神经系统转移。主要研究终点为16周时的临床获益率(CBR16)，其他如CBR24、无进展生存(PFS)、有效率和安全性等。研究第一阶段为26例患者接受ENZA(160mg/d，口服)治疗。

        16周评估CBR时至少3例患者获益(可评价患者的AR表达率至少为10%，且至少有1个可评价病灶)，则进入第二阶段研究;第二阶段有62例患者;全组入组118例患者，43例患者无可评价病灶(29例AR<10%，14AR≥10%)，可评价患者有75例。结果显示，CBR16为35%(26例)，CBR24为29%(22例)，有效率为8%[2例完全缓解(CR)、5例部分缓解(PR)]，雄激素基因检测阳性(Dx+)者的中位PFS期为32周，阴性者(Dx-)为9周。ITT人群(118例)的副反应分析显示，不良事件发生率≥10%，主要是乏力(34%)、恶心(25%)、食欲减退(13%)、腹泻和潮热(均为10%)。

        本研究是目前报告的AR抑制剂用于TNBC治疗的最大的临床研究，且AR表达率也最高，全组Dx+率达47%，该组的CBR16、CBR24和中位PFS期(周)均较Dx-组高，分别为39%、36%和16周与11%、7%和8周。

        GeparSixto研究研究中，患者被随机分入PM(紫杉醇+非PEG化脂质体多柔比星)和“PM+卡铂”两组，其分层为TNBC、HER2+/HR-和HER2+/HR+。之前加了卡铂能改善TNBC的pCR的研究结果已报告，本文主要分析TNBC肿瘤组织中BRCA突变和HRD预测TNBC含铂新辅助治疗中pCR的作用。结果提示，存在HRD的TNBC患者的pCR率显著高于无HRD患者(分别为55.9%和29.8%，P=0.001)，特别是方案中添加卡铂后pCR率显著提高(45.2%上升到64.9%，P=0.025)，而无HRD患者提高不明显(20.0%至40.7%，P=0.146)。在肿瘤内无BRCA突变患者中，无论是否使用卡铂，HRD评分高患者的pCR率也显著高于HRD得分低者(分别为49.4%和30.9%，P=0.050)。因此，同源重组缺失评分(HRDscore)是TNBC新辅助化疗pCR率良好的预测指标，尤其是针对DNA的治疗药物。

        本研究入组了197例TNBC患者，其中78例(39.6%)来自BRCA1胚系突变，119例(60.4%)来自散发性乳腺癌，常规染色观察组织类型、分级、淋巴血管浸润(LVI)和淋巴细胞浸润(LI)。免疫组化检测AR、LD-L1、CK5/6、CK14和EGFR。结果显示，194例TNBC患者中AR阳性(≥1%核染色)率约为18.0%，AR强阳性(≥10%核染色)率约为11.3%。

        此外，BRCA1突变患者中的AR表达率低于散发性TNBC患者(9.2%对23.7%，P=0.01)，但PD-L1阳性率在BRCA1突变和散发性TNBC间没有统计学差异，LI在BRCA1突变TNBC中发生高于散发性。