2014年至今恶性淋巴瘤治疗新药“辈出”

【专家简介】 马军教授、主任医师、博士生导师。哈尔滨血液病肿瘤研究所所长。中国临床肿瘤学会(CSCO)指导委员会主任委员，CSCO中国抗淋巴瘤联盟主席。

 靶向治疗药物、小分子抑制剂、mTOR抑制剂、BTK抑制剂、程序性细胞死亡分子1(PD1)δ抗体及嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-T)免疫治疗等已成为治疗淋巴系统恶性肿瘤的新起点，越来越受到血液学及肿瘤领域学者的重视。

        2015 年 ATS 会议上出现了大量新药以组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACi)为主，从第1 代HDACi 抑制剂到第2 代HDACi抑制剂罗咪酯肽(romidepsin)、西达本胺及第3代HDACi抑制剂泊力诺斯肽(belinostat)，以上单药治疗外周T 细胞淋巴瘤的完全缓解(CR)率+ 客观缓解(PR)率为25%～32%，如果联合化疗及单克隆抗体，则可获得40%～80%的客观缓解率(ORR)的好疗效。

        PD1抑制剂也显示了在复发难治霍奇金淋巴瘤(HD)中的好疗效，应用pem⁃brolizumab治疗了27例复发难治HD，疗程为2 年，结果显示，6 例CR，CR 率为22.2%;13 例PR，PR 率为50%;ORR 为57.2%;副作用较小，未发现死亡病例。另一PD1 抑制剂nivolumab 治疗复发难治弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)29例，CR率+PR率为36%。

        PI3K 抑制剂copanlisio 治疗复发难治的晚期滤泡型淋巴瘤，共入组16例患者，CR率+PR率高达71.6%。

        靶向药物与化疗药物联合已成为部分恶性淋巴瘤的一线治疗方案，VR-CAP 方案—— 硼替佐米(bortezo⁃mib)+R-CAP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+ 多柔比星+ 泼尼松)治疗了487例初治MCL，无进展生存(PFS)期为30.7个月，而单用R-CAP方案的患者组PFS期仅为16.1 个月(P <0.001)，副作用相似，已成为MCL的一线治疗方案。

        CLL治疗进展最快 以新的CD20单抗为代表的奥法木单抗(ofatumumab)、GA101(obinutuzumab)、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、PI3Kδ抑制剂idelalisib和BCL-2 抑制剂ABT-199 已应用于临床，这些药已分别于2014年1月到2015年3 月已被美国食品与药物管理局(FDA)批准应用于CLL，为非化疗治疗CLL开创了先河。

        DLBCL 已开始了分子生物标记与分型 GCB型DLBCL应用R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+ 泼尼松)疗效较好，而ABC 亚型的DLBCL 应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗可获较好疗效，应用依鲁替尼通过抑制BCR 信号传导对复发的ABC 亚型DLBCL 可获得较好疗效。另外，对于MYC阳性双打击DLBCL，预后不良者采用强化疗和单抗联合BTK抑制剂治疗，CR率+PR率可达48%。

        CAR-T技术已趋向正规标准化 目前已有美国宾夕法尼亚大学、纽约斯隆-凯特林癌症中心、贝勒大学、M.D.安德森癌症中心、美国国立卫生研究院(NIH)等9个癌症中心针对CAR-T技术进行了临床应用，诺华、朱诺、辉瑞等6 个制药公司进行了巨额投资，CAR-T靶点采用4-1BB、CD28、MyD88 和CD40，治疗复发/难治(R/R)B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、R/R CLL、R/R NHL的CR率达到52%～89%。

        小结 总之，恶性淋巴瘤治疗方面已经有了突飞猛进的进展，在不久将来有望成为临床可以治愈的恶性疾病之一。