在今年美国临床肿瘤学会(ASCO)现场，肺癌领域研究虽然没带来“重磅”研究结果，但在当前这个强调“精准医学”的时代，肺癌一些研究还是给我们带来了很多启示，包括第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、少见驱动基因阳性患者的治疗、免疫治疗中的精准医学等。现总结和梳理这些研究结果，同时结合自己的临床实践进行点评，与广大同行共享。---杨衿记

杨衿记 教授

  ■内容提要

         ·不管对于AZD9291和rociletinib，还是第一或二代EGFRTKI，我们既要重视某一阶段(一线或二、三线)精准治疗的客观疗效和无进展生存期(PFS)，更要全程把控各线精准治疗共同贡献的总生存期(OS)，把驱动基因阳性肺癌逐步变成慢性病，让患者活得更长久、更舒服。

        ·第三代EGFRTKI虽然继续在肺癌精准医学中领先，但是否能作为一线治疗仍然值得慎重考虑和继续研究。

        ·对于这些少见的特殊驱动基因阳性患者，精准治疗产生了巨大的作用，从而根本上改变了这些患者的临床实践。但一线alectinib治疗同样面临第三代EGFRTKI的问题，应谨慎和明智对待。

第三代EGFRTKI：

        继续在肺癌精准医学中领先，但作为一线治疗必须慎之又慎

        在今年ASCO年会上，第三代EGFRTKI又吸引了大家的目光。AZD9291一线治疗60例EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅰ期研究(摘要号8000)表明，总有效率为73%，最长的疗效持续时间在数据截止时为13.8个月，9个月时81%的患者仍然存活，未发生疾病进展。

        另一项研究(摘要号8001)则显示，rociletinib治疗T790M耐药突变患者的客观有效率为60%;据目前不成熟的估算，中位无进展生存(PFS)期为8.0个月，无中枢神经系统转移者为10.3个月;血浆检测T790M突变是一种有力的初筛手段，T790M阴性患者的客观有效率为32%～39%。

        点评：继克服T790M耐药取得有前景的疗效后，今年ASCO年会上AZD9291单组的初步研究显示，第三代EGFRTKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者似乎也“愈战愈勇”，欲在一线治疗中“大显身手”。但AZD9291和rociletinib是否需要与第一、二代EGFRTKI争夺一线治疗的地位?

        首先，必须通过与第一、二代EGFRTKI进行头对头随机对照试验(FLAURA、TIGER-1研究正在设计中)，才能确定第三代EGFRTKI的疗效优势：若疗效相当则无优势;若显著占优则可作为一线治疗。但问题就来了――第一、二代EGFRTKI要退至二线治疗吗?这样的二线治疗来克服一线AZD9291和rociletinib治疗后的耐药(如C797S)会有效吗?从逻辑思维和现有的研究证据来看显然走不通。

        第二，部分初治晚期EGFR敏感突变NSCLC存在T790M突变，这可能是原发耐药(T790M高丰度时)或继发耐药(T790M低丰度时)。既然AZD9291和rociletinib治疗继发T790M耐药者约60%有反应，那么，一线治疗这部分合并T790M的EGFR突变患者或单纯T790M突变患者是否更有效?此外，AZD9291和rociletinib治疗EGFRTKI耐药后T790M阴性者也有20%~30%左右的有效率，除检测敏感性、肿瘤异质性、IGF1-R/IR活性和TKI再治疗疗效等可能解释的原因外，是否应探索更精准的分子机制?

        最后，对于EGFR不常见突变(如外显子20插入突变、外显子18G719X和外显子21L861Q突变等)，AZD9291和rociletinib会比第一或二代EGFRTKI更优吗?

        因此，不管对于AZD9291和rociletinib，还是第一或二代EGFRTKI，我们既要重视某一阶段(一线或二、三线)精准治疗的客观疗效和PFS，更要全程把控各线精准治疗共同贡献的OS，把驱动基因阳性肺癌逐步变成慢性病，让患者活得更长久、更舒服。第三代EGFRTKI虽然继续在肺癌精准医学中领先，但上述3方面的问题仍然值得慎重考虑和继续研究。

少见驱动基因(BRAF、RET、ALK和c-MET)阳性患者的精准治疗：肺癌精准医学“后有来者”

        BRAF突变约占NSCLC的1.7%～2.0%。既往dabrafenib单药治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC客观有效率为32%，中位PFS期为5.5个月。今年ASCO年会报告dabrafenib+trametinib治疗既往治疗过的BRAFV600E突变晚期NSCLC客观有效率为63%，另一队列研究正在入组初治的患者。

        另一项单中心Ⅱ期研究显示，cabozantinib治疗RET重排的晚期肺腺癌，客观有效率达38%，中位PFS和OS分别为7个月和10个月，第2阶段的入组还在进行中。

        Alectinib是一种高度选择性口服ALK抑制剂，对临床获得性ALK突变耐药者有较强疗效。动物鼠组织吸收分布模型显示alectinib在脑组织的浓度与血浆相当。NP28673研究表明，alectinib治疗克唑替尼耐药者的有效率为50%，有效持续时间长达11.2个月，中位PFS为8.9个月;中枢神经系统的疾病控制率高达83%，中位疗效持续时间为10.3个月。药物安全性和患者耐受性较佳。比较alectinib和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的ALEXⅢ期研究正在设计中。

        此外，来自我所的一项队列研究显示，在19例可评价客观疗效的原发c-MET蛋白过表达或基因扩增的晚期NSCLC患者中，克唑替尼的客观有效率达58%。

        点评：尽管BRAF、RET、ALK和c-MET这些驱动基因在NSCLC中的发生率远不如EGFR突变率那么高，且针对这些靶点的精准靶向治疗大都为单组的Ⅱ期研究，但客观疗效显著，疾病控制率佳，中位无疾病生存(DFS)期较佳，药物安全性和患者耐受性较佳，与历史上传统化疗相比，具有明显的优势。所以，对于这些少见的特殊驱动基因阳性患者，精准治疗产生了巨大的作用，从而根本上改变了这些患者的临床实践。

        一方面，精准靶向治疗耐药后，必须确定精准的耐药分子机制，从而选择下一个精准靶向药物来克服具体的获得性耐药，如克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC耐药后又出现了ALK基因突变，这时候alectinib克服ALK基因突变的耐药的有效率超过50%，体现了精准医学的理念。

        另一方面，alectinib同时对初治ALK阳性NSCLC也可能是有效的，但一线alectinib治疗同样面临第三代EGFRTKI的问题，应谨慎和明智对待。

        “伪精准医学”：

        精准靶向治疗用于驱动基因阴性患者?

        研究1：LUX-Lung8研究

        LUX-Lung8研究是探讨二线治疗晚期肺鳞癌的最大型头对头Ⅲ期随机对照试验。结果显示，阿法替尼较厄洛替尼显著降低了19%的死亡风险[总生存(OS)期：7.9个月对6.8个月]和疾病进展风险，更有利于患者症状缓解和生活质量改善;两者的不良事件、严重不良事件和致死性不良事件的发生率相似。研究者认为，在二线治疗晚期肺鳞癌的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗药物中，阿法替尼应作为首选。

        点评多项Ⅲ期随机对照试验显示，第一或第二代EGFRTKI一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，显著优于含铂双药化疗;但对于EGFR野生型患者，EGFRTKI治疗是有害的――显著增加疾病进展风险，耽误了患者接受化疗的时机。同样，对于EGFR野生型晚期NSCLC，TAILOR、DELTA和CTONG0806这3项随机对照试验显示，二线单药化疗显著优于第一代EGFRTKI厄洛替尼和吉非替尼。因此，不管一线还是二线，只有EGFR突变者才能从EGFRTKI治疗中显著获益，EGFR野生型患者的标准治疗是化疗。

        LUX-Lung8研究入组的是一线化疗失败后的晚期肺鳞癌，一般来说，晚期肺鳞癌EGFR突变率只有2.5%~5%，绝大部分为EGFR野生型，因此标准治疗是单药化疗(如多西他赛)而不是厄洛替尼。阿法替尼是针对EGFR、HER2等的第二代不可逆EGFRTKI，也只对EGFR突变患者有效，所以LUX-Lung8研究设计存在重大争议。

        尽管该研究取得了阳性结果，1.1个月的OS获益，客观有效率为5.5%和2.8%，但这些晚期肺鳞癌患者若接受单药化疗，则客观有效率和生存期更优且更易让人接受。

        诚然，若LUX-Lung8研究设计为入组EGFR突变晚期肺鳞癌患者进行阿法替尼与厄洛替尼的头对头随机对照试验，那又另当别论。

        约10年前的BR.21研究支持厄洛替尼作为非选择晚期NSCLC的标准治疗之一，但循证医学是不断求证和进步的，精准医学对我们又提出了更高的要求，我们必须“与时俱进”!美国临床肿瘤学会(ASCO)指南也认为，除非患者存在特异生物标志物能有效预测靶向治疗疗效，否则不应使用只针对特异基因异常的靶向治疗;是时候停止对EGFR野生型肺鳞癌使用厄洛替尼作为对照组了。

        研究2：E1512研究

        E1512研究按1：1：1的比例入组了一、二线治疗失败后且未接受过厄洛替尼治疗的晚期鳞癌且没有EGFR突变的NSCLC患者。随机给予厄洛替尼、cabozantinib或厄洛替尼+cabozantinib，结果三组无进展生存(PFS)期分别为1.9、4.2、4.7个月，OS期分别为4.1、9.2、13.3个月。研究认为，cabozantinib单独或联合厄洛替尼显著改善了EGFR野生型晚期NSCLC的PFS和OS，但免疫组化试验检测的MET蛋白状态似乎不能预测cabozantinib治疗的PFS。点评与LUX-Lung8研究类似，E1512研究设计也存在严重缺陷：对EGFR野生型肺鳞癌用厄洛替尼作为对照组。此外，目前证据显示cabozantinib分别对MET14号外显子剪切位点突变和ROS1融合NSCLC有效，理论上cabozantinib是针对VEGFR2、MET、KIT、AXL等靶点的TKI。而本研究只探讨了MET蛋白预测PFS的价值，但MET基因扩增和基因突变，以及其他靶点都没有检测。因此，目前仍不清楚cabozantinib联合厄洛替尼真正改善了哪部分基因异常者生存。

        研究1、2小结

        从上述LUX-Lung8和E1512两项研究可以看出，给予EGFR基因野生型NSCLC患者EGFRTKI精准靶向药物治疗，根本上是无效的，实现不了精准医学的最终目标，因而是“伪精准医学”，与精准医学的精髓格格不入。EGFR基因野生型NSCLC是一群异质性很大的患者，我们必须运用更先进的生物诊断与检测技术，如二代测序(NGS)、外周血循环肿瘤细胞(CTC)和液体活检(LiquidBiopsy)等，以确定存在哪些靶向药物可起效的基因异常;另一方面，尽快开发存在已知驱动基因的肺鳞癌的精准靶向药物，实现肺鳞癌的精准医学，这是精准癌医学时代赋予我们的重任。

        免疫治疗需要精准医学吗?

        从一项晚期肿瘤研究引发的思考

        错配修复基因(MMR)缺陷是预测PD-1抗体pembrolizumab疗效的生物标志物。一项Ⅱ期研究纳入3组既往治疗失败且有转移灶者：MMR表达的转移性肠癌患者(25例)、MMR缺陷的转移性肠癌患者(13例)和MMR缺陷的其他晚期肿瘤患者(10例)。Pembrolizumab的客观有效率分别为0、62%和60%。其他晚期肿瘤包括子宫内膜癌和一些其他消化道肿瘤，如壶腹癌、胆管癌、十二指肠癌和胃癌。

        点评这是个令人惊喜的发现，可能为PD-1、PD-L1通路的免疫治疗疗效预测提供了一个重要的研究思路。尽管如此，该研究结论还需要前瞻性大规模试验来验证。另一个PD-1抗体nivolumab能够重复类似的结论吗?此外，还需要证实其他系统的肿瘤如肺癌和乳腺癌等也能够利用该标志物进行疗效预测。总的来说，还有很长的路要走，但毕竟免疫治疗越来越有精准医学的味道了。

        PD-L1过表达的精准预测作用探索，还在路上

        PD-L1阳性能预测晚期NSCLC中nivolumab的疗效吗?对比nivolumab与多西他赛治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期试验(Checkmate057)显示，中位生存期分别为12.2、9.4个月，nivolumab组中有高水平PD-L1(大于或等于1%)者生存期超过17个月，而多西他赛组中此类患者生存期仅为9个月。

        点评

        我们在临床上迫切希望能找到可预测nivolumab疗效的生物标志物，Checkmate057研究带出个“苗头”来了。可惜的是Checkmate017研究(对比nivolumab与多西他赛治疗晚期肺鳞癌)未能发现PD-L1的预测价值。两种组织类型的患者免疫状态或免疫微环境有区别吗?也许免疫浸润在肿瘤组织内部和瘤周不同。还有，诊断PD-L1过表达的最佳截断值是否相同?各实验室间的质控标准是否相似?NSCLC常见驱动基因状态如EGFR突变和ALK融合等是否影响了PD-L1的表达?诸多问题仍没有得到很好回答。PD-L1过表达的精准预测作用探索，还在路上。