病例简介

        患者女性，58岁，2011年12月因“发现血清铁蛋白升高”就诊。B超示，肝内多发占位，初步诊断为“转移性肝癌”。胃镜检查示浅表性胃炎，幽门螺旋杆菌(HP，-)。结肠镜检查未见异常。核磁共振(MRI)示，肝内多发低密度灶(图1)。18F-FDG标记PET显示除肝脏外未发现其他病灶(图2)。实验室检查示，肝肾功能、肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、CA19-9和神经元特异性烯醇化酶(NSE)均正常。既往有十二指肠溃疡和血管性头痛病史。

图2  PET示除肝脏外未发现其他病灶

        2011年12月16日行肝脏穿刺活检，病理(图3)示，转移性肿瘤，Ki675%，核分裂象1~2个/10高倍视野。IHC示，AFP(-)，Hepa(-)，SYN(100%++)，CHG(100%+)，CD56(100%++)，Ki67(5%+)，CK20(20%+)，CEA(-)，TTF1(-)，ER(弱+)，PR(100%+)，CK7(-)，CK19(30%+)，a-AT(100%+)，a1-ACT(40%+)，Vim(focal+)，HMB45(-)。其中，ISL1(+)提示空肠来源，PDX1(-)考虑排除胰腺来源。初步诊断为肝脏转移性G2高分化神经内分泌瘤(NET)。

图3 肝脏穿刺活检病理染色结果

       诊疗经过 

        多学科讨论意见为，根据2015NCCN指南中对于来源不明神经内分泌肿瘤的诊疗方案，高分化、无症状、肿瘤负荷较低的患者，可考虑每3~12个月进行随访观察或给予SSA治疗。A患者2012年1月起接受长效奥曲肽(30 mg)治疗。6个月后复查腹部MRI示，肝脏的转移灶未减少，病灶稍有增大。2013年10月25日复查腹部MRI示，肿瘤明显增大。

        此时应给予肝转移灶切除、经导管动脉化疗栓塞(TACE)等局部治疗、化疗治疗还是靶向治疗?多学科讨论后认为，根据2015NCCN指南，当病情明显进展时，可考虑给予动脉栓塞、化疗栓塞、放射性栓塞等肝脏局部治疗。

        2013年12月3日给予微波固化治疗，杀灭两侧肝叶共6个直径1~4 cm病灶。2013年12月30日再次给予腹腔镜下微波固化治疗，杀灭两侧肝叶共10个直径1~4 cm病灶。之后继续给予长效奥曲肽治疗。2014年6月18日复查腹部MRI示，部分病灶仍然存在活性。2014年06月24日和2014年09月16日分别给予2次肝脏TACE治疗，方案分别为奥沙利铂100 mg+伊立替康100 mg+碘油7 ml;奥沙利铂100 mg+表柔比星30 mg+碘油5 ml，第2次栓塞影像显示肿瘤体积变小，着色变迟变淡。

        下一步治疗是再次给予TACE还是靶向治疗，再次活检还是行奥曲肽扫描、PET，仍需要多学科进一步讨论综合考虑作出决定。

        讨论

        原发灶不明的神经内分泌肿瘤，诊断、治疗都存在很多困难。当缺乏检查手段时，对原发灶的明确就更加困难。临床医生需注意，患者初步诊断为“转移性肝部肿瘤”后，一定要取活检明确肿瘤性质，避免误诊漏诊，根据病理选择最佳治疗策略。在治疗方面，根据2015年欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETs)会议最新报道，如无法确定原发灶，可按转移灶的Ki67分级进行治疗，即G1/G2NET可使用SSA、靶向治疗等，NEC则首选化疗。同时，对于神经内分泌肿瘤伴肝转移患者，TACE+SSA+靶向联合治疗的作用还需进一步临床研究的验证。