病理诊断是胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断金标准。北京大学第三医院病理科的郑杰教授通过解读2013年版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》中的几大要点，来详细阐述――

诊断用语

胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤。

根据分化程度，神经内分泌肿瘤可分为高分化神经内分泌瘤(NET)、低分化神经内分泌癌(NEC)和混合性腺神经内分泌癌(MANEC)。MANEC含有形态学上典型的腺癌和神经内分泌肿瘤成分，每种成分至少各占肿瘤的30%，应当对各自成分分别进行组织学分级。倘若形态学上不含神经内分泌肿瘤特点的典型腺癌，仅在免疫组织化学染色中细胞散在表达神经内分泌标记，也不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称。

此外，在GEP-NEN中不应再用“类癌”这一诊断名称。

组织病理学诊断路线图

具有NEN的病理形态学特点是诊断GEP-NEN的基础

光镜下高分化NET具有典型的组织病理学形态特点，瘤细胞排列器官样结构，呈实性细胞巢(图1a)、缎带状(图1b)、小梁状(图1c)或腺管样(图1d)。肿瘤细胞形态均匀一致，细胞体积小或中等大小、多边形，胞浆中等量或丰富，嗜伊红(图1e)、嗜双色或透亮，部分呈细颗粒状(图1f);核圆形或卵圆形，大小形态一致，染色质呈粗细不等的颗粒状(胡椒盐状);核仁不明显。在瘤细胞巢外周有富含血窦的多少不等的纤维间质围绕。

典型的低分化NEC包括小细胞神经内分泌癌(简称小细胞癌)和大细胞神经内分泌癌。小细胞癌的瘤细胞体积小(一般小于3个淋巴细胞)、圆形或卵圆形，似淋巴细胞，有些瘤细胞拉长呈纺锤状，胞浆稀少，核细颗粒状或深染，核仁不明显，分裂象易见，呈弥漫性生长或巢团状排列，常伴坏死(图2a)。大细胞神经内分泌癌的瘤细胞往往大于3个淋巴细胞，染色质粗颗粒状，核仁明显，胞浆丰富，坏死和核分裂象易见(图2b)。

具有NEN的免疫组化特点

诊断NEN常用的免疫组化标志物包括嗜铬素A(CgA)和突触素(Syn);此外，CD56也对NEN的诊断有帮助。同时，必须做Ki-67免疫组化染色。

进行组织学分级诊断

推荐使用2010年世界卫生组织(WHO)GEP-NEN分级标准(表1)。

GEP-NEN根据分化程度和增殖速率(必须计数核分裂象和计算Ki-67标记率)分为：NET(G1)、NET(G2)、NEC(G3)。对于MANEC则需要对腺癌和神经内分泌肿瘤成分分别进行组织学分级。

少部分NEN从分化角度看为高分化，但增殖活性较高(例如Ki-67标记率超过20%，一般不超过60%)，对于这部分肿瘤，2013年《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学共识》推荐诊断为“高增殖活性的NET”，以区别于NEC(G3)。

对于胰腺NEN如何界定分级，有文献报道以5%对2%的临界值区分G1和G2，更能准确预测疾病进展，值得进一步研究。

功能性NEN的诊断依据是临床表现

对于功能性NEN(包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等)的诊断，不应根据免疫组化是否表达某种内分泌激素标志物，而是依据临床表现。但临床上需要证实NEN的功能活性时，可以选取相应的内分泌激素标志物做免疫组化辅助诊断。

■NEN病理诊断中几点注意事项

1、NET和NEC的关系

NET和NEC在临床病理特征、基因表达谱、治疗和预后等诸方面有明显区别。

一般说来，NEC并不是由NET演进而来，但小细胞癌和大细胞神经内分泌癌之间具有极其相似的临床病理表现、预后和基因改变。

2、鉴定肿瘤增殖速率的“就高”原则

在鉴定肿瘤增殖速率方面，若Ki-67标记率与核分裂计数不一致，应采用“就高不就低”的原则，按高分级为准。

3、Ki-67标记率的计算方法

目前Ki-67标记率的计算方法包括眼球注视法、打印图片直接计数法、自动图像分析法，后两者较为准确。实际工作中应推广自动图像分析法。

4、规范的病理诊断报告

病理报告应提供组织病理学形态特点、免疫组化特点、分化程度、分类和分级相关信息。对于手术切除标本的诊断报告，还应提供肿瘤分期所需的参数，包括部位、肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结和远处转移情况、切缘状况和神经脉管侵犯等。

总之，病理诊断是GEP-NEN临床诊断、预后判断和治疗方案选择的基础，只有规范的病理诊断才能更好地为GEP-NEN患者服务。