慢性淋巴细胞白血病治疗进展

      【专家简介】李建勇，血液科主任，主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员，CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委。

        2014年是CLL标志性的一年，美国临床肿瘤学会(ASCO)在其年度肿瘤临床进展回顾中更是将CLL治疗上的进步转化加冕2014 年度进展。现主要就CLL治疗进展作一概述。

        化学免疫治疗氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗(FCR)方案

        德国的CLL8 试验在761 例初治CLL 患者中比较了FCR 与FC 方案的疗效，FCR 方案在总反应率(ORR)(95.1%对88.4%)、完全缓解(CR)率(44.1%对21.8%)、中位无进展生存(PFS)期(51.8个月对32.8个月)及总生存(OS)率(87%对83%)方面均优于FC 方案，因此FCR方案作为年轻、无合并症CLL患者的标准一线治疗方案;免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因突变且无del(17p)和del(11q)的患者可获得10年以上的持续缓解。但FCR治疗del(17p)患者的PFS期仅为12 个月;另外，有一部分患者远期出现治疗相关的骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病。最近，Mato等报告了减低剂量FCR 方案联合来那度胺(FCR2)治疗25 例初治CLL，6 周期FCR2治疗后的患者CR 率为75%、部分缓解(PR)率为25%，中位随访17 个月，疾病进展、死亡各有1例，该结果表明FCR2可作为初治CLL的治疗选择。

        苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)方案

        2014年美国血液病学会(ASH)年会公布了CLL 10 研究的最终结果，在688例无del(17p)的CLL患者中比较了FCR方案及BR 方案的疗效，两者的ORR(97.8% 对97.8%)无差别;但FCR 方案的CR 率(40.7% 对31.5%)、PFS 期(53.7个月对43.2 个月)均优于BR 方案，且FCR 方案的微小残留病灶(MRD)阴性率高于BR方案(74.1%对62.9%);BR方案的安全性优于FCR 方案。基于上述结果，目前仍推荐FCR 方案作为年轻CLL的一线标准治疗，而BR方案可作为不伴del(17p)的老年CLL的一线治疗。

        新型CD20 单克隆抗体

        Ofatumumab

        Ofatumumab 为二代全人源化靶向CD20单抗，2009年美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗氟达拉滨及阿伦单抗耐药的CLL患者。

        在Ⅲ期COMPLEMENT 1 研究中，ofatumumab联合苯丁酸氮芥相比苯丁酸氮芥单药在ORR(82%对69%)、CR 率(12%对1%)、PFS期(22.4个月对13.1个月)方面均有明显提高。

        Ⅳ期ERIC研究则评估了ofatumum⁃ab 在103 例CLL 患者中的疗效和安全性，患者既往均接受含利妥昔单抗、氟达拉滨、阿伦单抗在内的多线治疗，13 例曾接受异基因造血干细胞移植。Ofatu⁃mumab 的ORR 为22%、CR 为3%，中位PFS 和OS 分别为5 个月及11 个月。该研究验证了ofatumumab 在上述高危预后患者中的疗效。

        Osterborg等最近报告了ofatumumab单药在223例氟达拉滨难治的CLL中的最终结果，ofatumumab单药在氟达拉滨/阿伦单抗难治组(FA-ref)和氟达拉滨难治合并巨块淋巴结病组(BF-ref)患者中的ORR分别为49%、43%，PFS 期分别为4.6 个月、5.5 个月，OS期分别为13.9个月、17.4个月;两组中有反应者的OS 期较无反应者均明显延长(FA-ref 组为24.9 个月对9.9 个月，BF-ref 组为28.9 个月对15.5个月);值得注意的是，合并del(17p)的患者接受ofatumumab 单药治疗，OR 率低于无del(17p)者。

        Obinutuzumab

        Obinutuzumab(GA101)为Ⅱ 型糖基化人CD20单抗，2013年11月FDA批准obinutuzumab用于CLL一线治疗。德国CLL11研究在年龄≥70岁的老年CLL患者中探讨了obinutuzumab或利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥与苯丁酸氮芥单药作为CLL一线治疗的疗效。Obinutuzumab 联合苯丁酸氮芥(G-Clb)在ORR、CR 率及PFS 上均明显优于单药苯丁酸氮芥(Clb)，两组的ORR分别为77.3%、31.4%，CR 率分别为22.1%、0，中位PFS 期为26.7个月、11.7个月。G-Clb同样优于利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥(R-Clb)，两组的ORR分别为78.6%、65.1%;CR率分别为20.7%、7%;中位PFS期分别为29.2个月、15.4个月，且G-Clb组患者骨髓MRD 阴性率高于R-Clb 组(19.5% 对2.6%)。最新的随访结果显示，G-Clb 较R-Clb在OS上并未获益，两组的OS期分别是为42.7个月和32.7个月;而G-Clb及R-Clb较单药Clb在OS 上均有获益。值得注意的是，合并del(17p)的患者并未受益于obinutuzumab。

        最近，ⅠB 期GALON研究显示了obinutuzumab联合FC(G-FC)或苯达莫斯汀(G-B)在初治CLL患者中的疗效，G-B 组的ORR 为90%，其中CR率及伴骨髓未完全恢复的CR(CRi)率分别为20%、25%。G-FC 的ORR 为62%，CR 率及CRi率分别为10%及14%。G-B 组及G-FC 组分别随访23.5 个月及20.7 个月，均未有患者复发或死亡，G-FC及G-B方案的疗效令人鼓舞。

        BTK抑制剂ibrutinib

        依鲁替尼(ibrutinib)为B细胞受体信号通路中BTK 的口服小分子抑制剂，共价结合特异的活性位点(BTK 的半胱氨酸-481 氨基酸，C481)使BTK 不可逆性失活。在85 例复发/难治CLL患者中开展的关于ibrutinib的ⅠB/Ⅱ期临床研究显示，ORR 为71%，其中2 例CR，另有18%的患者达到伴淋巴细胞增多的部分缓解(PRL)，ORR在包括del(17p)的各亚群中预后相似。随访26个月时患者PFS 率和OS 率分别为75%和83%;del(17p)患者的PFS 率和OS 率分别为57%和70%。RESONATE Ⅲ期研究在391例复发/难治CLL 患者中随机比较ibrutinib 和ofatumumab 的疗效，ibrutinib的ORR、6个月时PFS率及12个月时OS率均优于ofatumumab。Ibrutinib的ORR为42.6% ，而ofatumumab 仅为4.1% ;6 个月时ibrutinib的PFS率为88%，ofatumumab为65%;12个月时ibrutinib 的OS 率为90%，而ofatumumab为81%。基于上述研究结果，2014 年2 月FDA批准ibrutinib 用于治疗至少接受过1 次治疗的CLL患者。

        一项Ⅱ期单臂研究报告了在51 例合并TP53 异常的初治及复发/难治CLL 患者中单药ibrutinib的疗效。初治患者及复发/难治患者的ORR分别为97%、80%，PR率分别为55%、40%，PRL率分别为42%、40%。2014年ASH会议进一步报告了ibrutinib在144例合并del(17p)CLL患者中的Ⅱ期RESONATE-17 研究结果，ORR 为82.6%(包括17.4%的PRL率)，12 个月时PFS率为79.3%;11例Richter综合征的患者中有7例在24周内出现治疗反应。来自M.D.安德森癌症中心(MDACC)的研究者回顾性分析了100例接受含ibrutinib治疗的CLL患者的疗效，发现复杂染色体核型(CKT)为影响ibrutinib 疗效的主要因素，而ibrutinib在合并del(17p)且无CKT的患者中与无del(17p)的患者中疗效相当。上述研究证实ibrutinib 为del(17p)的CLL 患者的有效治疗手段。值得注意的是，一部分CLL 及Richter综合征患者仍出现ibrutinib耐药，C481残基部位的BTK 基因突变及下游PLCGγ2 基因的突变为ibrutinib产生耐药的主要机制。

        Ibrutinib联合化学免疫治疗(CIT)目前也在各项临床研究中陆续开展，新近公布的PCYC-1108研究将ibrutinib联合FCR方案或BR方案用于治疗33例复发/难治CLL患者，30例接受BR-ibrutinib的患者ORR为93.3%，其中包括16.7%的CR率，ORR较BR方案高40%，12个月及36个月时的PFS率为86.3%、70.3%;3例接受FCR-ibrutinib 的患者则都获得CR，而患者的不良事件并未明显增加。该研究证实ibrutinib 联合CIT在复发/难治CLL的疗效优于单独CIT。

        PI3Kδ抑制剂idelalisib

        Idelalisib (CAL-101、GS-1101) 为口服PI3Kδ抑制剂，2014年7月FDA批准idelalisib治疗复发/难治CLL。在54 例复发/难治CLL 患者中开展的Ⅰ期临床研究中，idelalisib 的ORR 为39%，另有33%的患者达到PRL。患者到达反应的中位时间为1 个月，PFS 期为15.8 个月;但值得注意的是，del(17p)或TP53突变患者的PFS期仅为5 个月，显著低于不伴有del(17p)或TP53突变患者(41个月)。一项Ⅲ期多中心临床研究(Study116)在220 例复发CLL 患者中随机比较利妥昔单抗联合idelalisib(IDELA+R)或安慰剂(PBO+R)的疗效，IDELA+R组的ORR为81%，而PBO+R组仅为13%;同时，IDELA+R组与利妥昔单抗单药组相比，OS期和PFS期分别改善了72%和82%。2014年ASH会议报告了该研究的进一步结果，在合并del(17p)、IGHV无突变、高β2 微球蛋白的高危预后亚群中，IDELA+R组患者的PFS 均显著优于PBO+R 组患者。此外，在一项IDELA+R 治疗64 例初发CLL 的Ⅱ期研究中，ORR 和CR 率分别为97%及19%，24个月时的PFS 为93%;该研究中9 例伴有del(17p)的患者均出现治疗反应，其中3例CR。

        Syk 抑制剂entospletinib

        Entospletinib(GS-9973)为选择性Syk 抑制剂，一项Ⅱ期单臂研究(NCT01799889)报告了entospletinib 在41 例复发/难治CLL 中的疗效及安全性。ORR为61%，24周时PFS率为70.1%，中位PFS期为13.8个月，严重不良事件发生率为29%，该药进一步的临床研究尚在开展中。

        BCL-2 抑制剂

        抗凋亡蛋白BCL-2 在CLL 中广泛高表达，为CLL治疗提供了一个理想靶点。ABT-263为第1 代非选择性BCL-2 家族蛋白抑制剂，ABT-263 在29 例复发/难治CLL 中的ORR 为35%，且在氟达拉滨难治、巨块淋巴结肿大及合并del(17p)的患者中均有效，但其应用前景受限于BCL-XL 蛋白被抑制后所致的血小板减少。ABT-199 是第2 代高选择型BCL-2 抑制剂，ABT-199在一项56例CLL患者的Ⅰ期研究中获得了85%的ORR，其中CR 率和PR 率分别为13%、72%;在16例del(17p)和18例氟达拉滨难治的CLL患者中，ABT-199的ORR分别为88%、75%。2014年ASH会议报告了ABT-199联合利妥昔单抗在复发/难治CLL患者中的Ⅱ期临床研究结果，49例患者ORR为86%，其中CR率31%，PR 率为55%，且该方案在各亚群患者中均有效。因此，高选择性BCL-2 抑制剂的临床应用前景令人鼓舞

        CAR-T治疗技术

        嵌合抗原受体表达工程化T 淋巴细胞(chimeric antigen receptor-expressing engineeredT lymphocytes，CAR-T)是一种新的免疫-基因治疗策略。CAR是胞外靶抗原特异性单链抗体片段与T细胞的活化性跨膜受体CD3形成嵌合的抗原受体，CAR-T 这种工程化T 细胞不依赖HLA直接识别和杀伤肿瘤细胞。

        Porter等将针对CD19的CAR修饰的自体T细胞(CTL019 细胞)用于治疗14 例复发/难治CLL患者，患者平均输注的总细胞数为7.5 × 108(1.7×108～50×108)，其中修饰细胞为1.4 × 108(0.14×108～5.9×108)。CTL019细胞能在患者体内出现103以上级别的扩增并长期发挥抗肿瘤效应。治疗的ORR为57%，各有4例(29%)患者获得CR及PR。输注结束3年后，流式细胞术仍能检测到CAR-T细胞，而相应的该部分患者获得了3年以上的持续缓解。另一项Ⅱ期临床研究则表明CTL019 细胞输注剂量与疗效及毒性无明显相关性，而与其在体内的扩增有关，这与传统化疗有很大不同。

        抗CD19 的CAR-T 细胞治疗的主要副作用有细胞因子释放综合征(CRS)、肿瘤溶解综合征(TLS)、B细胞减少及低丙种球蛋白血症等。其中CRS与T细胞快速扩增有关，常表现为高热、疲劳、腹泻、低血压、毛细血管渗漏及低氧血症等。CRS 对激素的反应较差，而IL-6 受体阻滞剂能快速缓解CRS临床症状。

        随着对CAR-T细胞治疗认识的深入，今后其在CLL 中的应用将会集中在疾病早期或在MRD阶段，同时CAR-T细胞技术将联合其他新药及免疫调节剂等被应用于治疗CLL。

        总结和展望

        目前对CLL的治疗提倡分层治疗，一是根据一般状态及伴发疾病的分层治疗，二是根据细胞遗传学及分子生物学的分层治疗。对于身体虚弱，存在明显伴发疾病的CLL患者，推荐靶向药物联合口服化疗药物，具体方案为：obinutuzumab、ofatumumab 或者利妥昔单抗联合口服苯丁酸氮芥，也可考虑obinutuzumab、利妥昔单抗单药。在无del(17p)CLL患者中，对于≥70岁或存在伴发疾病者，推荐靶向药物联合低强度化疗药物，或者单药治疗，具体方案为：obinutuzumab、ofatumumab 或者利妥昔单抗联合口服苯丁酸氮芥;低剂量BR、氟达拉滨±利妥昔单抗(FR);obinutuzumab、利妥昔单抗、克拉屈滨或者苯丁酸氮芥单药治疗。对于<70岁或者≥70岁但没有严重伴随疾病的患者推荐使用化学免疫治疗，主要方案为FCR、FR、PCR(喷司他汀+ 环磷酰胺+ 利妥昔单抗)、BR。合并del(17p)的患者仍为CLL治疗的难点，目前在该类患者中无标准方案而推荐参加临床研究，推荐方案为：ibrutinib、FCR、FR、大剂量甲泼尼龙(HDMP)+ 利妥昔单抗± 新鲜冰冻血浆或obinutuzumab联合口服苯丁酸氮芥等方案;此外，idelalisib及ABT-199等新药在该部分患者中的应用前景领人鼓舞。对于复发/难治CLL，FDA已批准ibrutinib、idelalisib用于其治疗，而来那度胺单药或联合利妥昔单抗、BCL-2抑制剂、CDK抑制剂等均为该类患者治疗选择。此外，CAR-T细胞技术的出现，对传统化疗提出了挑战;而通过免疫质粒或配体来修复NK细胞活性从而发挥消灭CLL作用，也为CLL治疗提供了新研究方向。

        慢性淋巴细胞白血病(CLL)是B 细胞慢性淋巴增殖性疾病，表现为成熟样小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织中蓄积，并产生相应的临床症状。CLL在我国的发病率呈增加趋势。近年来，随着新CD20单克隆抗体ofa⁃tumumab、obinutuzum⁃ab、BTK抑制剂ibruti⁃nib、PI3Kδ抑制剂ide⁃lalisib 和BCL-2 抑制剂ABT-199等新型药物和嵌合抗原受体表达工程化T淋巴细胞(CAR-T)治疗技术的问世，CLL 治疗模式从经典的化学免疫治疗转向疗效更好、副作用更小、使用更方便的免除化疗治疗(chemotherapy-freetherapy)。