作者：中国医学科学院肿瘤医院 周爱萍

　　在过去20年里，随着各种化疗方案和靶向药物的相继问世，结直肠癌患者生存得到显著改善。主要的靶向药物包括EGFR抑制剂（如西妥昔单抗、帕尼单抗）和VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）两大类。那么，在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，有哪些值得关注的研究进展？精准医疗时代，如何更好的筛选从不同治疗方案中获益最大的人群？针对不同基因型的人群，如何选择更好的治疗药物等热点问题已成为众学者关注的焦点。请见下面精选的研究荟萃，共享领域学术前沿。

　　一项美国Ⅰ期研究结果提示伊立替康和西妥昔单抗联合vemurafenib治疗BRAF突变mCRC疗效令人鼓舞

　　BRAF V600突变存在于5%～10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，是不良预后标志物，在二三线治疗中还与西妥昔单抗（C）+伊立替康（I）的低反应率相关。Vemurafenib（V）作为一种口服BRAF V600突变抑制剂，在临床前研究中已显示出与EGFR抑制剂有协同抗肿瘤作用，而联合伊立替康则可以进一步增强疗效。I期临床试验中，Vemurafenib单药对BRAF V600突变的结直肠癌的客观有效率为5%。今年ASCO年会上一项来自美国的Ⅰ期剂量递增试验，考察了Vemurafenib联合伊立替康、西妥昔单抗的最大耐受剂量、安全性和疗效（摘要号3511）。

　　在接受治疗的19例BRAF V600突变的晚期肿瘤患者中，18例为mCRC。结果：在西妥昔单抗250mg/m2／周，伊立替康180mg/m2（每14天重复）剂量固定的情况下，Vemurafenib的最大耐受剂量（MTD）为960mg，PO，Bid，；有效率为35%；中位PFS为7.7个月；剂量限制性毒性为关节疼痛和腹泻。常见不良事件是疲劳（94%）、腹泻（89%）、呕吐（83%）和皮疹（78%）。

　　可见，对于BRAF突变型mCRC，vemurafenib联合西妥昔单抗+伊立替康初步显示出令人鼓舞的疗效，患者可耐受，这一结果符合众多学者的期望。目前，有关I+C±V治疗BRAF突变mCRC的一项Ⅱ期随机试验（SWOG 1406）正在进行中，结果值得期待。

　　一项德国研究发现通过NGS检测到的一种新型EGFR突变，可能导致西妥昔单抗和帕尼单抗的耐药

　　美国总统奥巴马曾在2015年初的演讲中提出了“精确医学计划”，以进一步推动个体化医疗的发展。而二代测序（NGS）技术结果的可信性和准确性则是个体化医疗或精准医疗快速发展中的保证。

　　之前有学者对帕尼单抗联合FOLFIRI用于转移性结直肠癌（mCRC）二线治疗的Ⅲ期研究（20050181）中KRAS/NRAS突变情况进行分析发现，RAS（KRAS或NRAS）基因突变是预测抗EGFR治疗的阴性生物标志物。在今年的ASCO年会上，一项德国学者开展的研究对于NGS在帕尼单抗耐药机制中的应用进行了分析（摘要号3549）。

　　抗EGFR单抗的获得性耐药是当前胃肠肿瘤如mCRC治疗中的挑战之一，但其分子机制尚不清楚。我们对21例接受化疗±EGFR单抗患者治疗前和治疗后的肿瘤组织标本，应用NGS分析KRAS和NRAS第2、3、4外显子以及帕尼单抗和西妥昔单抗的重叠表位的基因突变情况。对携带野生型和突变型EGFR的Ba/F3细胞系，进行结合、信号传导和药物敏感研究。对得出的研究结果，通过检测27例患者的循环DNA（来源于“液体活检标本”）来进一步验证。

　　结果，接受帕尼单抗治疗的3例患者中有1例肿瘤发生了新型获得性EGFR基因外显子12突变。这一突变导致西妥昔单抗与帕尼单抗的重叠靶位的正电荷释放，从而影响抗体的结合，并介导携带EGFR突变基因的Ba/F3细胞对两种抗体的交叉耐药。此外，研究者在从“液体活检”样本中获得的ctDNA中发现，6例接受帕尼单抗治疗患者中有1例发生了这种新型突变，而约1/3患者发生了获得性RAS突变。

　　可见，帕尼单抗和西妥昔单抗治疗过程中可以出现导致靶位改变的基因突变，这种突变与获得性耐药相关。表型改变的突变造成的获得性耐药也可能在帕尼单抗治疗中出现，这可能与西妥昔单抗耐药的分子机制类似。通过NGS技术很容易检测到ctDNA中的这种突变，将有助于未来进一步优化EGFR单抗的个体化治疗。

　　S0713研究结果显示对于KRAS野生型局部晚期直肠癌，新辅助治疗加入西妥昔单抗治疗结果令人鼓舞

　　针对靶向药物在结直肠癌的围手术期治疗中的应用，学者们进行了诸多探索，如PETACC8研究、NEW EPOC研究等。不过，整体而言，因为研究设计和执行中的一些限制因素，目前相关证据并不成熟。

　　在今年ASCO年会上，对于KRAS野生型局部晚期直肠癌新辅助放化疗中加入西妥昔单抗的疗效，Ⅱ期S0713研究进行了探讨（摘要号3516）。结果显示，在入组的83例患者中，62例患者可评价。诱导化疗（ICT）和新辅助放化疗（NACR）中加入西妥昔单抗后病理学完全缓解（pCR）率可达25%。

　　研究者认为，这种治疗方式为KRAS野生型局部晚期结直肠癌治疗提供了一种新的可能，值得开展进一步的研究和分析。

　　小结在当今的个体化治疗时代，精准医学使肿瘤治疗迈上了一个新的台阶。尽管今年并未出现既往FIRE-3、CALGB 80405研究那样的“重磅”研究，但从以上研究梳理和总结中我们不难看出，BRAF抑制剂在BRAF突变的转移性结直肠癌的治疗中暂露头角，这也是对精准医学更好的阐释，即以个体化的基因分型来引导治疗策略的探索和制定。以NGS为代表的新技术的飞速发展，也将给未来的结直肠癌靶向治疗带来更多希望，比如阐明靶向药物耐药等问题，从而为mCRC的个体化治疗提供更多可能。