外周T细胞淋巴瘤的治疗新进展

化疗进展

        当前美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐的PTCL 一线治疗方案仍然源于对B 细胞淋巴瘤的治疗经验，如环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(CHOP)、CHOP + 依托泊苷(CHOEP)、改良的环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松方案与培美曲塞+阿糖胞苷交替(HyperCVAD/MA)，以及剂量调整的依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星(EPOCH)等方案，但上述方案中无证据显示哪个方案优于其他。有研究认为，CHOP+依托泊苷可使年轻ALK(+)间变大细胞淋巴瘤(ALCL)患者获益，但尚无定论。苯达莫司汀和吉西他滨被尝试用于治疗复发或难治性PTCL，有一定疗效但效果差强人意。在临床实践中大多选用CHOP 及CHOP样方案。

        根据国际T 细胞淋巴瘤项目(International T-cell Lymphoma Project)对1000例PTCL患者进行前瞻性观察随访显示，患者5 年总生存(OS)率为44%。据文献报告，高ALK(+)ALCL 的预后(5 年OS 率)最好，为60%~80%;ALK(-)患者预后略差，为35%~50%;非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)预后中等，为20%~40%;胃肠和肝脾PTCL 预后极差，中位OS 期仅数月。小样本非随机研究显示，造血干细胞移植(HSCT)可使PTCL 患者获益，特别是用于年轻患者的一线治疗，5年OS率在选择性患者中达45%~80%，故目前国际主流共识为，首次化疗缓解后或复发病例经挽救方案化疗缓解后，建议自体造血干细胞移植作为巩固治疗。

        NK 细胞或T 细胞淋巴瘤在过去疗效很差，近年来因门冬酰胺酶的引入及放疗靶区及剂量的优化，其疗效显著提高。甲氨蝶呤+异环磷酰胺+ L-天冬酰胺酶+依托泊苷(SMILE)和L-天冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松(AspaMetDex)为目前指南推荐的方案，其缺点为毒性大，因此各种其他含酶方案被广泛使用。此外，笔者所在中山大学肿瘤医院采用培门冬酶联合吉西他滨+草酸铂(P-Gemox)同时结合放疗治疗NK/T 淋巴瘤早期和晚期患者，4年OS率分别达到90%和40%。如果再加自体造血干细胞移植，远期生存率可达到60%。总之，含L-天冬酰胺酶的化疗方案使NK/T淋巴瘤的疗效得到较明显的提高。

        普拉曲沙(pralatrexate)为一种新型叶酸代谢拮抗剂，可以选择性地蓄积在肿瘤细胞内阻断嘌呤和嘧啶的合成。在关键性Ⅱ期研究中治疗复发或难治性PTCL，完全缓解(CR)率为11%，客观缓解率(ORR)为29%，中位缓解持续时间为10.1 个月。美国食品与药物管理局(FDA)已批准pralatrexate用于治疗复发或难治性PTCL。Pralatrexate+罗咪酯肽(romidepsin)联合应用在临床前研究和动物模型中均显示了较强协同作用，目前正在进行二者联合治疗的Ⅰ期研究。另据研究报告，pralatrexate+低剂量bexarotene 治疗14 例复发或难治性蕈样霉菌病，其中7例有效，疗效似乎优于pralatrexate单药治疗，并且耐受良好。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)Romidepsin 和 belinostat HDACi 治疗 PTCL为近年来的热点。被美国FDA批准用于治疗复发或难治性PTCL 的HDACi 包括romidepsin 和belinostat这两种药物。在3项romidepsin单药治疗复发或难治性PTCL 研究中，CR 率为15%~22%，ORR 为22%~38%，其中一项研究的中位OS期达到11.3个月。最近一项Ⅰb/Ⅱ期研究应用romidepsin+CHOP治疗37例PTCL初诊患者，其中位无进展生存(PFS)期达到21.3个月，3年OS率达到70.7%。Belinostat在一项Ⅱ期研究中被用于治疗129例复发或难治性PTCL患者，其CR率和ORR分别为10%和26%，中位缓解持续时间为8.3 个月。作为HDACi，belinostat 和romidepsin能够增强抑癌基因的转录水平，但其作用机制可能不仅局限于此。