结直肠癌研究

        当地时间5月30日3：00~6：00 PM，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会结直肠癌研究口头报告顺利进行，9项结直肠癌研究(摘要号3500~3508)的最新成果亮相这一专场，吸引了与会专家学者们的关注并展开热烈讨论。以下是浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授从美国芝加哥会议现场发回的对FOWARC研究(摘要号3500)和HERACLES研究(摘要号3508)的点评。

FOWARC研究

        FOWARC研究是一项来自中国的多中心研究，由中山大学附属第六医院牵头完成，也是今年ASCO年会上为数不多的来自中国的口头报告。该研究历时4年，将495例距肛缘12 cm之内的Ⅱ~Ⅲ期局部进展期直肠癌分成3组进行研究：5-氟尿嘧啶(5-FU)+放疗(RT)组(对照组)、FOLFOX-RT组和FOLFOX组。5-FU+RT组和FOLFOX-RT组患者46 Gy放疗完成率分别为86.8%和92.0%。FOLFOX-RT组患者3~4度白细胞减少、放射性皮炎、直肠炎的发生率有一定程度增加。疗效上，5-FU+RT组、FOLFOX-RT组和FOLFOX组的R0切除率相当，分别为90.1%、88.2%和91.2%;病理完全缓解(pCR)率有显著差异，3组分别为14.2%、28.0%和6.1%;ypTNM0-2率分别为37.6%、57.8%和35.8%。

        本研究的主要终点是无疾病生存(DFS)，本次并未报道，我们期待该研究的后续消息。从现有的数据可见：①FOLFOX-RT组有非常高的pCR率(28.0%)，远远高于现有的5项Ⅲ期临床研究结果(不超过20%);患者耐受性较好，这与其他研究也不同，是因为本项研究入组患者比较年轻(中位年龄52~56岁)?抑或是人种上的差异?又或者是奥沙利铂与氟尿嘧啶的同步模式不同所致?②尽管FOLFOX组的pCR率只有6.1%，但也获得了较好的降期效果，ypTNM0-2率达到35.8%。然而，我们注意到该组患者中T4b(3.0%)和Ⅲ期(70.3%)的比例明显低于其他两组，基线上可能存在不平衡;此外，由于该组患者未行术前放疗，故术后并发症较少，毒性也少。③本项研究还有一点值得思考的是，放疗患者术后吻合口漏和切口感染发生率很高，5-FU+RT组为24.3%和25.7%，FOLFOX-RT组为18.8% 和29.9%，这些不良事件的发生率远远超出了目前的临床实践。

HERACLES研究

        HERACLES研究是意大利学者Siena S.报告的一项Ⅱ期研究，目标人群是经过所有标准治疗(5-FU类、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗/帕尼单抗)失败的、KRAS基因野生型且人类表皮生长因子受体2(HER-2)阳性的复治晚期结直肠癌患者，对其给予拉帕替尼和曲妥珠单抗的联合治疗。HER-2阳性的定义是免疫组化(IHC)3+/2+且荧光原位杂交技术(FISH)检测阳性(CEP17>2)。研究筛选913例患者后，共检出44例HER-2阳性患者，阳性率4.8%;最终入组23例。主要终点是客观有效率(ORR)。23例患者中，8例患者获得部分缓解(PR)，ORR达到35%;8例IHC3+患者中有7例获得完全缓解(CR)/PR，ORR高达87.5%。这23例患者的中位无进展生存(PFS)期达到了5.5个月(3.7~9.8个月)。

        该项有限病例数的Ⅱ期研究给我们展示了一条结直肠癌新的个体化治疗之路，尽管HER-2阳性患者只占所有晚期结直肠癌的5%左右，但对于这部分患者而言，HER-2可能是关键基因，针对HER-2的靶向治疗会使这一小部分患者显著获益。该研究的23例患者即便是经过了抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗的失败，也仍然从抗HER-2治疗中得到明显的获益，其ORR和PFS的数据远胜瑞戈非尼、TAS102和呋喹替尼等三线药物。我们期待对于HER-2阳性的晚期结直肠癌患者，抗HER-2治疗的前移或许能带来更大获益。

胰腺癌研究

        当地时间5月31日8：00~11：00 AM，9项胃肠肿瘤(非结直肠癌)研究(摘要号4000~4008)的最新成果精彩亮相口头报告专场，吸引了与会专家学者们的关注并展开热烈讨论。袁瑛教授也在第一时间从会议现场发回的对其中两项胰腺癌研究——CONKO-005研究(摘要号4007)和A021101研究(摘要号4008)的点评。

CONKO-005研究

        CONKO-005研究是胰腺癌辅助治疗领域的一个Ⅲ期临床研究，由德国医生Sinn M.在大会作口头报告。该研究对于已接受R0切除的胰腺癌患者，术后在标准的吉西他滨单药辅助化疗基础上加用EGFR-TKI厄洛替尼(100 mg、口服、每日1次)，观察无疾病生存(DFS)期能否进一步延长。

        该研究的主要终点是DFS期，期望从吉西他滨单药治疗时的14个月延长到18个月。研究共入组436例患者，其中吉西他滨+厄洛替尼组(Gem/Erlo组)219例，吉西他滨单药组(Gem组)217例。两组基线平衡，中位随访41个月后，发生350个事件(80%)。两组中位治疗时间均为22周。结果显示，Gem/Erlo组和Gem组的DFS期均为11.6个月，总生存(OS)期分别为24.6个月和26.5个月。皮疹严重程度与DFS未呈现出明显相关性。在OS曲线上观察到，相较于Gem组，Gem/Erlo组的生存情况可能在术后2~5年会有改善的趋势，这有待于更长时间的随访来证实。

        总而言之，CONKO-005研究是一项阴性的临床研究，其结果也在预料之中。我们都清楚地记得PA3研究——一项厄洛替尼赖以获得美国食品与药物管理局(FDA)认可的关键研究。该研究发现，在晚期胰腺癌患者中，一线吉西他滨联合厄洛替尼对比吉西他滨单药治疗获得了有统计学意义的OS显著延长，但是从OS绝对数据来看，联合组比单药组的OS仅仅延长了10天。因此，尽管厄洛替尼获得了FDA的认可、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南的推荐，但其始终无法得到临床医生的认同和患者的青睐。而在CONKO-005研究中，厄洛替尼是作为R0切除后胰腺癌患者的辅助治疗，结果同样也是阴性的。目前肿瘤治疗正处于基因检测指导下的个体化治疗时代，笔者认为，可以借鉴非小细胞肺癌的经验，在表皮生长因子受体(EGFR)突变检测的基础上使用厄洛替尼，或许会有新的突破。

A021101研究

        A021101研究由其第一作者、来自休斯顿MD安德森癌症中心的Katz M.H.G.医生作大会口头报告。研究主要目的是观察mFOLFIRINOX方案序贯放化疗(CRT)对于边缘可切除的胰腺癌患者的耐受性和疗效。所有入组患者要求有较好的体力状态(PS评分0~1分)，均经过中央影像专家的评估符合以下任一标准：①肿瘤血管累及(TVI)，肠系膜上静脉/门静脉(SMV)≥180度;②TVI累及肠系膜上动脉<180度;③TVI累及肝动脉，可以是任何程度。mFOLFIRINOX方案包括奥沙利铂85 mg/m2、d1，伊立替康180 mg/m2、d1，亚叶酸(CF)400 mg/m2、d1，5-氟尿嘧啶(5-FU)2400 mg/m2、持续48小时，共4个周期;序贯CRT是放疗(50.4 Gy、分28次)同步卡培他滨(825 mg/m2、每日两次)化疗，术后给予吉西他滨(1000 mg/m2，d1、d8、d15，共两个周期)。结果显示，所有22例患者都完成了4个周期mFOLFIRINOX方案治疗，21例完成CRT。从术前的客观有效率(ORR)来看，2例(9.1%)完全缓解(CR)，4例(18.2%)部分缓解(PR)，15例(68.2%)疾病稳定(SD)，1例(4.5%)疾病进展(PD)。22例患者中有7例未行手术治疗，其中6例是由于肿瘤进展，1例为退出研究。接受手术的15例患者中，14例为R0切除，2例(9.1%)达到病理完全缓解(pCR)。mFOLFIRINOX化疗期间3度和4度不良反应率分别为46%和5%，CRT期间分别为38%和0，术后分别为15%和31%，有1例患者术后90天内死亡。

        mFOLFIRINOX是一个高效、高毒的方案，在晚期胰腺癌中拥有最高的缓解率(31%)和最长的OS(11.1个月)，是目前唯一一个不含吉西他滨、被NCCN指南Ⅰ类推荐的方案。对于边缘可切除的胰腺癌，若能通过术前的新辅助治疗让肿瘤最大程度地退缩，会给外科医生的手术带来便利，提高R0切除率，增加安全性。对这类患者，我们选择治疗方案时会更多地考虑ORR，因此mFOLFIRINOX方案是一个非常好的选择。但是临床使用mFOLFIRINOX时，需要非常关注其毒副反应的预防和管理。我院(浙江大学医学院附属第二医院)以梁廷波教授领衔的胰腺癌MDT团队，也在边缘可切除胰腺癌和局部晚期胰腺癌患者中尝试mFOLFIRINOX序贯CRT的治疗，从有限的病例中已经感受到了这种治疗模式的优势，个别的局部晚期患者经过这样的术前治疗都达到了R0切除。相信这种术前综合治疗模式会带来R0切除率的提高，但最终能否转化成DFS和OS的获益还有待于更多数据的积累。

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