套细胞淋巴瘤诊断及治疗进展

分子机制研究进展

        MCL 的特征性分子生物学的表现是t(11;14)(q13;q32)，并导致CCND1过表达，是MCL的诊断性标志。MCL最常见的亚型是经典型，其肿瘤细胞起源于尚未进入滤泡生发中心的成熟B 细胞，不携带IGHV 突变，表达转录因子SOX11，该亚型MCL遗传学不稳定，细胞周期调节基因、DNA损伤修复基因等异常不断累积，加重其侵袭性和恶性程度;惰性MCL少见，肿瘤细胞经过滤泡生发中心，携带IGHV突变，不表达或低表达SOX11，该亚型虽然临床表现为广泛侵及骨髓、脾脏和淋巴结，但是其遗传学特征稳定，临床进程缓慢，甚至持续多年无症状。

        新近的基因组研究结果显示，MCL最常见的基因突变是与DNA 损伤修复相关的ATM ，其次是NOTCH1/2 ，与疾病侵袭性相关;参与调节NF-κB、BCR、PI3K/AKT/mTOR 信号传导通路的多种基因的异常，已经成为当前治疗MCL的重要靶点。

        尽管在基础研究方面取得了许多进展，但是迄今为止，这些分子生物学异常与其他临床指标如国际预后指数(IPI)、MCL国际预后指数(MIPI)等类似，有助于临床了解和判定预后，但是尚不能对临床治疗决策有显著影响。

        目前的标准治疗

        少数惰性MCL 患者可以在密切随访下采取“观察与等待”，其他绝大多数患者由于病程侵袭、预后差，需要积极治疗，且治疗方案应根据患者年龄和耐受性进行分层治疗，具体情况具体分析。

        年轻、耐受性好的患者

        首选以阿糖胞苷为基础的联合化疗方案，并一线给予自体造血干细胞移植进行巩固治疗。目前对一线化疗方案尚未达成共识，HyperCVAD/MA[(大剂量环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松)/(甲氨蝶呤+ 阿糖胞苷)]联合利妥昔单抗(R)的完全缓解(CR)率高达87%，但是该结果来自于单中心的治疗经验，且治疗副作用大，多中心研究未能获得类似的结果;Nordic 的多中心研究数据显示，DHAP/CHOP[(顺铂+阿糖胞苷+ 地塞米松)/(环磷酰胺+ 多柔比星+长春新碱+泼尼松)]方案联合R交替治疗，有效患者行高剂量阿糖胞苷为主的大剂量化疗联合自体造血干细胞移植支持治疗，6 年无进展生存率(PFS)70%，与HyperCVAD/MA方案疗效类似，但是毒性更低，耐受性更好。

        老年、体弱患者

        标准化疗方案尚未达成共识。CHOP、CVP(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)、FC(氟达拉滨+环磷酰胺)、苯达莫司汀(B)均可选择。Nordic研究、两项德国研究和一项全球性研究分别对R-CHOP/R-FC、R-B/R-CHOP、R-B/R-FC、R-B/R-CHOP/R-CVP 方案进行了比较研究，各研究入组数量不等，结果不一，综合而论，R-B 方案的缓解率和PFS 更优，但是并未显示有总生存的获益。因此，目前仍以CHOP方案更常用，该方案也是唯一有缓解后维持治疗证据的一线治疗方案。

        高龄老年、极其体弱患者

        如果上述化疗方案仍然无法耐受，则可以考虑强度更低的方案，如R单药治疗，或者联合减低剂量CHOP(miniCHOP)、CVP、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、沙利度胺。

        如何提高目前标准治疗方案的疗效?由于MCL 仍然属于不可治愈性淋巴瘤类型，因此，进一步提高缓解率、延长缓解持续时间、降低治疗相关副作用(尤其是老年患者)、提高生活质量是改善当前治疗现状的主要目标。对老年、体弱患者改良目前化疗方案既然在年轻患者中多项研究已经证明阿糖胞苷是改善MCL疗效的关键性药物，那么在适当减低剂量、降低副作用的情况下能否改善老年体弱患者的疗效呢?在一项以老年患者为对象的临床研究中，阿糖胞苷800 mg/m2 ×3天，联合B 及R，CR 率达到95%。该方案的毒性仍然较高，还可以适当降低剂量。另一项研究采用阿糖胞苷1 g/m2×4剂+R与R-CHOP交替、并序贯2周期阿糖胞苷+氟达拉滨的方案，治疗60岁以上老年患者，CR 率/不确定CR(CRu)率达到87%。

        对一线治疗后缓解的患者采用巩固治疗和维持治疗

        由于MCL 系不可治愈、且预后差的侵袭性淋巴瘤，因此在诱导治疗后首次获得缓解时接受自体造血干细胞移植巩固治疗就成为了合理的选择。Dreyling 等的一项研究证实，CHOP 方案诱导化疗联合ASCT，较干扰素维持治疗患者的2 年PFS 率显著提高(分别为73%和43%)。而Nebraska 医学中心和Johns Hopkin 医院的研究均证实，化疗后首次缓解就进行自体造血干细胞移植的获益最大，明显优于复发或者原发耐药患者的疗效。

        移植前及HyperCVAD/MA方案治疗后给予放射免疫治疗的所有研究均未显示出有任何实际获益。但是Nordic 的一项研究显示，老年MCL 患者在R-CHOP 一线治疗后，继续接受R或者干扰素维持治疗两年，均有获益，前者可令PFS 期延长1 倍。一线自体造血干细胞移植巩固治疗后进行R维持治疗的研究尚在进行中，结果拭目以待;另外新型靶向药物，如依鲁替尼(ibrutinib)，由于疗效好、副作用小，也有望成为维持治疗的选择。

        以新型CD20 抗体替代R

        R单药治疗MCL的有效率为35%，如果以新型CD20抗体替代之，理论上有望进一步提高现有方案的疗效。目前多种新型CD20 抗体药物正在研发中，其中ofatumumab 及obinutuzumab(GA 101)已经进入临床应用阶段。但是有限数据显示，obinutuzumab 和ofatumumab 在复发/难治MCL中的有效率仅27%和8.3%，并未显示更好的疗效，或许与绝大多数入组患者曾经接受过R治疗有关，ofatumumab及obinutuzumab联合化疗治疗初治MCL的临床研究正在进行中。

        应用新药提高MCL的疗效

        目前已有4个新型小分子靶向药物获批用于治疗MCL：硼替佐米(bortezomib)，替西罗莫司(temsirolimus)、来那度胺(lenalidomide)、依鲁替尼(ibrutinib)，这些新药治疗复发/难治MCL的有效率分别为33%、22%、28%和68%，中位有效持续时间分别为9.2个月、7.1个月、16.6个月和17.5个月。尽管这几项研究中入组患者的基础条件不同，不完全具可比性，但是依鲁替尼还是略胜一筹，而且有望作为单药治疗MCL，尤其是高龄、极其体弱的患者。在现有标准治疗方案基础上，联合上述4个新药，有望提高一线治疗疗效，或者在不降低疗效的情况下减低化疗强度、降低治疗相关副作用。而一线治疗后达到有效缓解的患者，新药还可作为维持治疗手段延长复发时间，甚至减少对造血干细胞移植巩固治疗的选择，尤其是老年、体弱、合并症多患者。

        新型化疗药物应用于MCL也取得了较好的临床效果。匹杉琼(pixantrone)是一种新型蒽醌类药物，较米托蒽醌和多柔比星具有更强的抗淋巴瘤作用和更低的心脏毒性。新近有研究显示拓扑异构酶Ⅱα(topoⅡα)与MCL 的OS 明显相关，是MCL 最重要的预后因子之一(P<0.001)，而pixantrone正是通过诱导DNA双链断裂和抑制topoⅡ而产生细胞毒作用，因此，该药在MCL中可能具有较好前景。

        复发/难治MCL的治疗

        对于复发/难治MCL 患者缺乏标准治疗方案，可以选择与既往治疗不同的方案，但是治疗方案的选择应高度个体化，需要充分考虑患者年龄、体能状况、合并症、既往治疗情况、既往治疗效果、疾病状态等等。一方面可以选择与既往化疗药物无交叉耐药的细胞毒药物，另一方面可以选择上文提及的多个新型药物，二者联合有望获得更好的疗效。

        挽救治疗有效的年轻患者，建议考虑异基因干细胞移植，尽管副作用大，但对于自体移植后复发患者的2 年OS 率仍然能够达到46%，对于自体移植1年后复发患者的疗效更佳，而且异基因造血干细胞移植也是目前唯一有可能治愈MCL的手段。由于年龄或合并症等原因无法接受异基因移植的患者，依鲁替尼维持治疗尽管无法治愈，但是可有效延长缓解持续时间。

        小结

        虽然对MCL 的认知时间并不长，发病率也并不高，但是对其独特的疾病表现和分子生物学特征的研究却取得了快速进展，伴随而来的是有效靶向药物的不断突破，而且与其他淋巴瘤类型相比，新药物被纳入MCL一线治疗方案的节奏也更快。正是这种基础研究和转化医学研究紧密结合临床，大大推动了MCL领域的诊治进步，成为近两年来淋巴瘤领域不多的热点之一。为此，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和欧洲骨髓移植学会(EBMT)相继推出了“MCL诊治指南”和“MCL 自体及异基因造血干细胞移植共识”，而这些共识的推出也将进一步规范MCL的诊治，提高诊疗水平。