转移性结直肠癌(mCRC)的诊疗在过去的二十年间有了实质性的改善，mCRC患者尤其是RAS基因野生型患者的OS从氟尿嘧啶单药治疗的12个月左右增加到目前一些研究中报告的近30个月。近期，一篇文章系统性地回顾了在靶向治疗时代mCRC的治疗策略、RAS和BRAF基因突变对临床决策的影响并展开对mCRC治疗的未来发展方向的思考。文章4月27日在线发表于《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)。

mCRC抗肿瘤血管生成治疗策略

        随机III期临床试验AVF2107研究显示，将贝伐珠单抗加入mCRC IFL方案的标准治疗当中，患者的生存得到显著改善。基于这样的研究结果，血管内皮生长因子A(VEGF-A)单克隆抗体贝伐珠单抗成为目前唯一获得美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于mCRC一线治疗的抗肿瘤血管生成药物。

        随后的 NO16966、 AVEX、 MAX、 TRIBE、 CAIRO等多项研究也证实，贝伐珠单抗联合FOLFOX、XELOX、卡培他滨、FOLFIRI、FOLFOXIRI等化疗方案治疗mCRC，患者无进展生存(PFS)均获得改善，因此贝伐珠单抗可用于联合氟尿嘧啶一线治疗mCRC的方案当中。ECOG3200研究显示，一线伊立替康+氟尿嘧啶方案治疗进展后的mCRC患者，给予贝伐珠单抗联合FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)方案在PFS总生存(OS)和客观缓解率等方面都得到了具有统计学意义的改善。ML18147研究证实了贝伐珠单抗跨线治疗可为mCRC患者带来OS和PFS获益，从而为贝伐珠单抗一线治疗者提供了新的安全、有效的二线治疗模式。这些研究都为贝伐珠单抗二线治疗提供了有利证据。

探讨 EGFR抑制剂用于mCRC治疗

        研究已证实，EGFR抑制剂治疗RAS野生型患者取得了良好的疗效，但在KRAS外显子2突变及NRAS突变患者中，添加EGFR抑制剂到一线、二线及难治性化疗方案中并未带来临床获益，有时甚至出现不利的影响。基于这些发现，EGFR抑制剂的治疗应排除RAS突变(KRAS外显子2、3或4及NRAS)的患者。此外，尽管一些研究提示KRAS 13密码子(G13D)突变患者在EGFR抑制剂的治疗中可能存在有限的临床获益，然而近期对3项随机Ⅲ期研究进行的荟萃分析表明，KRAS G13D突变的患者或对帕尼单抗的治疗无效。

        另一方面，对于BRAF突变mCRC患者，多项研究(PICCOLO、CRYSTAL、 OPUS、PRIME、COIN)的结果均显示EGFR抑制剂的治疗并未带来临床获益，无论是单药治疗或与化疗联合治疗。考虑到BRAF突变mCRC患者恶性程度更高、预后差，应在一线初始治疗中，给予FOLFOXIRI(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康)联合贝伐珠单抗的治疗。

靶向 治疗方案的选择依据

        在选择最佳治疗方案时应基于患者的分子分型，同时也考虑患者的体能状态、年龄和治疗目标等因素。对于体能状态较好的患者中，RAS野生型和BRAF野生型，应给予化疗±贝伐珠单抗或化疗±EGFR抑制剂治疗;RAS突变型或BRAF 突变型应给予化疗±贝伐珠单抗，其中BRAF突变型患者从EGFR抑制剂获益有限，应尽早考虑加入临床试验。而对于体能状态较差或年老的患者，在依据以上治疗推荐的同时，还应考虑调整联合治疗的剂量(见下表)。

        表 基于mCRC患者RAS/BRAF状态的一线治疗推荐方案

        摘自Fakih MG.Metastatic Colorectal Cancer: Current State and Future Directions. J Clin Oncol.2015 Apr 27