《论坛报》：能否请您谈谈最开始作这项荟萃分析的初衷?

        吴一龙教授：EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)接受小分子靶向药物治疗的疗效优于化疗几乎是众所周知了。所以也许大家看到这篇荟萃分析的主题，会觉得没有什么“新”的内容。但深入思考，在EGFR突变型肺癌的诊治中，我们还有很多没有弄清楚的问题。例如，在不知道EGFR突变状态的情况下，适合接受EGFRTKI治疗的优势人群包括亚洲人种、女性、不吸烟肺癌患者，那么问题就来了――如果同样为突变患者，这些优势人群与男性、吸烟的EGFR突变患者的疗效有何差异?

        另外，最近有一个比较热门的话题，即两种常见的不同EGFR突变类型患者的疗效的区别。最近第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿法替尼(afatinib)的研究告诉我们，19外显子与21外显子突变是不同的。那么，第一代EGFRTKI是否也有类似的现象?目前所有的临床研究对此都未能得出结论。

        可见，仅仅是EGFR突变型NSCLC的这两个被大家“熟视无睹”的问题，我们都没有明确的答案，这个领域的探索仍任重而道远。这也是开展这项荟萃分析的主要初衷。我们期望通过荟萃分析，把很多研究病例集中到一起进行分析，样本量足够大，可能会发现小样本发现不了的一些问题;而且入选的研究都是随机对照研究，更加有说服力。

        这项工作开始了之后我们也发现，这其实是一个很复杂的过程。因为这些研究分别来自不同国家和地区，真正操作起来并不是一件容易的事情，需要国际社会上这些主要研究者的合作意愿，还有如何衡量各位研究者的贡献等。

        其实，最开始提出这个科学问题的是澳大利亚和我国台湾的学者，但实际上最后发表的作者名单中，我是占主要位置的第2作者。因为在分析适合入选这篇荟萃分析的随机对照研究时发现，7项最终入选研究中，3项均是我作为主要研究者的研究――OPTIMAL(CTONG-0802)、LUX-lung6、ENSURE研究。正是因为我们的研究在这篇荟萃分析中占据了重要的地位，所有作者才同意我作为主要作者之一。这也进一步说明，我们的数据能够为解决EGFR突变型肺癌的实际临床问题提供支持和帮助，也得到了国际同行的认可和尊重。

        其次，将这7项大型随机对照研究中的数据集合成一个大的数据库是一件很复杂的事情。需要根据每个问题进行数据分析。而最后，这些分析结果基本解答了我上述提及的有关EGFR突变型肺癌的几个重要临床问题。例如，女性、不吸烟EGFR突变患者接受TKI治疗的疗效要优于男性、吸烟的EGFR突变患者。因此，对于满足前者条件的患者，毫无疑问要选择EGFRTKI治疗;这篇荟萃分析还非常清楚地显示，有19外显子缺失的患者，其无进展生存(PFS)期要比21外显子L858R突变的患者长1倍之多，优势比较明显。

        更为重要的是，这篇荟萃分析还提示了EGFR突变型肺癌在治疗上的一个关键问题――这类肺癌有异质性，即不同的组织学类型、吸烟状态、性别、突变类型，疗效也不同。在我们对肺癌的分子分型进行得愈发细化的今天，肺癌的异质性是我们不能回避的一个问题。这使我们能更精细地对肺癌患者展开更有针对性的治疗。

        不过，这篇荟萃分析的遗憾之处在于，我们仍然无法回答总生存(OS)的问题。其中最大的原因是当我们知道了患者EGFR突变阳性，无论患者在哪个治疗阶段用到EGFRTKI，都会对OS有干扰。但无论如何，可以说，我们现在应该把流行的一种说法――EGFRTKI治疗突变型肺癌与化疗相比没有生存的差异――“纠正”过来，即有EGFR突变患者接受EGFRTKI治疗的效果远远优于化疗，不能因为二者OS无统计学差异就认为二者的疗效是等同的。

        《论坛报》：请问这篇荟萃分析的研究入选标准是什么?目前在我国，19、21外显子突变检测是否已经得到普及?

        吴一龙教授：入选这篇荟萃分析的标准是必须是基于EGFR突变状态选择患者的随机对照研究，这是最关键的，这也保证了这篇荟萃分析的证据级别和强度。

        IPASS研究是近10年肺癌临床研究中最具有里程碑意义的研究，本次的荟萃分析之所以没有纳入该研究，主要是这一研究是基于临床因素而非基于EGFR突变状态选择患者的研究。但在随后启动的另一篇以OS为主要目的的荟萃分析，IPASS研究将被纳入分析。

        目前在全中国，EGFR突变的检测率约为30%，而在广州，目前已经超过70%。这与在广州EGFRTKI已被纳入医保有很大关系。这篇荟萃分析已经非常清楚地告诉大家，要进行更加精准的靶向治疗，分子检测必须也走在前面。

        ■链接

        研究主要内容及结果

        题目  《EGFR突变和临床特征对接受EGFRTKI治疗和化疗的EGFR突变肺癌患者转归的影响：一项荟萃分析》

        发表时间  《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol，JCO)4月20日在线发表。

        研究目的  研究者分析了不同EGFR突变和临床特征对接受EGFRTKI一线治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者PFS的影响。

        患者和研究方法这项荟萃分析包括了对比EGFRTKI与化疗的几项随机研究。研究者计算了试验组人群和亚组人群PFS的风险比(HR)。

        研究结果  在7项入选研究中(共1649例患者)，与化疗相比，EGFRTKI可以显著延长全体患者和所有亚组患者的PFS期(HR=0.37)。与21外显子L858R突变的患者(HR=0.32)相比，19外显子缺失的患者，其获益增加50%(HR=0.24)。与目前或之前吸烟者(HR=0.33)相比，不吸烟者获益增加了36%(HR=0.32)。与男性患者(HR=0.45)相比，女性患者的获益增加了27%(HR=0.33)。其他如体能状态(PS)、年龄、种族和肿瘤组织学不能显著预测EGFRTKI带来的益处。

        研究结论  EGFRTKI较化疗显著延长了总体和所有亚组的PFS期，在19外显子缺失、不吸烟、女性患者中观察到了更大的益处。这些研究结果会进一步促进药品的开发和经济学分析，以及临床试验设计和分析的完善。