一种新药的发现给卵巢癌的治疗带来了新希望

　　南加利福尼亚大学，2012年10月3日发布

　　患者的癌症对现在可用的药物产生了耐药性，新药可能是有效的替换品。

　　南加利福尼亚大学（USC）的科学家们，发现了一种新的治疗卵巢癌的药物，它作用的方式，不仅降低了患者需要使用的剂量，而且对患者耐药的癌症可能有效。

　　这种药物，至今已在实验室中的卵巢癌细胞和小鼠肿瘤上作了测试，其论文在上个月的《美国科学院院刊》（PNAS）上发布。

　　PNAS论文的第一作者，USC的五年级博士生徐世立（Shili Xu）说：“我们需要新一代的药物。”“我们需要解决耐药性的问题。”

　　该药物是一类新的简称为PACMA的细胞毒性药物中的一员，是在USC药学院的药理学和制药科学教授努里·尼曼蒂（Nouri Neamati）的实验室中，通过约1万种化合物对癌细胞作用的测试中发现的，尼曼蒂教授是这种新药研究论文的通讯作者。

　　这些初步发现，导致了与USC都恩萨夫（Dornsife）文学艺术科学学院化学教授、该论文的共同通讯作者尼可斯·培他塞斯（Nicos Petasis）的合作，并获得了USC药学院和USC凯克（Keck）医学院的诺里斯（Norris）综合癌症中心的委任。这种联合的努力，导致这一PACMA化合物的研究论文，在去年的《医学化学》中发表。

　　为了研究和优化PACMAs的抗癌特性，论文的共同作者培他塞斯实验室的研究生阿列克谢·巴特凯菲奇（Alexey Butkevich），合成了80多个新设计的化合物。在这些化合物中，终于发现了一个称为PACMA31，对卵巢癌细胞有很高的毒性，并显示它是一个潜在的有效药物。

　　在这篇PANS的论文中，徐和他的共同作者们报告，PACMA31是一种在卵巢癌中高度表达的称为蛋白质二硫键异构酶（PDI）的强有力的和选择性的抑制剂。

　　PACMA31可以口服，并蓄积在癌细胞中，这就意味着它对正常组织较少可能发生有害的副作用。这也是它被称为一种“不可逆转”药物的意义所在，它永久性地吸附在靶标蛋白PDI上，直到PDI被降解了，它才逐渐消失。

　　药物的这种不可逆性，可能会导致延长药物作用的时间，这也许能转化为可给予患者较低的剂量。

　　尼曼蒂说：“我们正在把我们的药物，与目前用于卵巢癌治疗的一线药物，进行联合使用的探索研究，以便发现二者之间的协同作用。

　　目前，主要有两类药物用于卵巢癌的一线治疗：紫杉醇，通过抑制微管的拆解，阻碍癌细胞的分裂；卡铂，与DNA结合，并引起DNA的交联，导致癌细胞的死亡。

　　PACMA31，还以一种不同的方式攻击癌细胞，靶向PDI，从而中断其为变成功能正常运作所需特定形状期间的折叠过程。在细胞中，错误折叠蛋白质的积累，会导致细胞应激，并最终使癌细胞死亡。

　　因为，PACMA31的抗癌机制不同于目前使用的抗癌药物，它可能对那些应用紫杉醇或顺铂无效的患者有帮助。

　　尼曼蒂说：“当患者没有其他选择时，我们可能用我们的药物给他们治疗。”

　　这一PNAS论文的其他共同作者，包括山田六平（roppei Yamada）、周雨（Yu Zhou）、别凯希·德勃那特（Bikash Debnath）、罗杰·邓肯（Roger Duncan）教授和易卜拉欣·赞迪（Ebrahim Zandi）教授。其他对PACMA项目的贡献者和该团队的第一篇论文的共同作者，包括曹雪飞（Xuefei Cao）、梅莉莎·米勒德（Melissa Millard）、斯利尼法斯·奥德（Srinivas Odde）、尼克·莫特温肯（Nick Mordwinkin）、雷姆巴伯·冈特拉（Rambabu Gundla）和斯坦·路易（Stan Louie）教授。

　　培他塞斯说：“这种新药的发现和其作用机制，是化学家、生物学家、药理学家和其他生物医学研究人员之间，跨学科合作力量获得巨大成功的例子。”

　　该药物仍需进一步地测试，但是到目前为止，它似乎是无毒的，并有效地阻止肿瘤的生长。尼曼蒂指出，它也可能用于治疗其他类型的癌症。

　　他说：“显然地，我们认为它除了用于治疗卵巢癌以外，还可以治疗其他癌症。”

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　　研究的资金，来自于USC萨姆伯奇（Zumberge）研究与创新基金、美国化学学会、威廉·科克雷尔·恩都威德癌症研究基金和美国国防部卵巢癌计划。