研究简介

　　摘要号：6317

　　Emens LA, Braiteh FS, Cassier P, et al. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A leads to clinical activity in patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC).

　　2015年AACR年会上公布的一项Ⅰ期研究提示，PD-L1抑制剂MPDL3280A显示了19%的客观反应率（ORR），其中75%ORR发生在先前接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者身上。主要研究者——约翰斯霍普金斯Kimmel癌症中心的Leisha A. Emens博士表示，这是一个非常令人兴奋的结果，因为转移性TNBC的治疗仍以化疗为标准方案，缺乏其他的有效途径，利用免疫系统来对抗癌症提供了一种新的有效途径。

　　在这项Ⅰa期多中心研究中，54例转移性TNBC患者接受了MPDL3280A分为3个剂量组（15 mg/kg、20 mg/kg、或1200mg剂量）每3周的静脉注射。在基线水平，采用免疫组化技术对新鲜或储存标本中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中PD-L1的表达（IHC）水平进行检测，其中69%显示检测阳性（>5%的PD-L1阳性表达为IHC 2>5%、IHC3 >10%）。参加该研究的患者平均年龄为48岁、ECOG评分0～1、59%伴有内脏转移和11%伴随骨转移。此外，85%患者先前接受过至少≥4疗程系统方案的化疗（包括紫杉烷82%、蒽环类药物78%、顺铂41%和卡铂15%）。在21例可评估PD-L1阳性患者中，根据RECIST标准评价治疗ORR为19%，其中9.5%完全缓解、9.5%部分缓解。平均反应时间：18～56+周，随访仍进行中。PD-L1阳性人群第24周时无进展生存（PFS）率27%。生存随访时间中位数为40周（范围：2～85周）。该项研究在AACR报告时数据截止时间为2014年12月2日。3例（14%）PD-L1阳性TNBC患者在初次RECIST标准评价时显示了假性进展（pseudoprogession），然而这些患者继续接受治疗后表现为靶病灶和新形成病灶的消退缩小。如果纳入这3例患者，ORR可高达33%。Emens博士指出，“3例记录患者初期pseudoprogession现象在该种类型治疗中经常发生，表现出靶病变缩小的同时其它部位出现新发病灶。”

　　该试验的安全性分析包括54例患者的数据。1～4级不良事件的发生率为63%，其中11%患者出现3级不良事件，包括低钾、低白细胞计数、呼吸困难和肾上腺皮质功能不全；1例4级肺炎的发生。总体来讲，该研究初步显示MPDL3280A安全和耐受性良好，最常见的治疗相关的不良反应包括疲劳、恶心、发烧、食欲下降和乏力。研究中2例死亡，原因接收进一步评估调查

　　前期研究显示，当活跃状态时PD-1可限制CD8 + T细胞的扩充和存活，提示阻断该通路可导致CD8细胞水平增加和增强免疫应答。在该项研究中，研究者使用流式细胞仪和多重免疫测定患者外周血生物标志物显示，MPDL3280A治疗后患者血浆细胞因子和增殖CD8细胞出现短暂升高。这项研究针对的患者是PD-L1阳性患者。进一步评估和研究仍在进行中（nct01375842）。

点评

　　TNBC约占所有乳腺癌的15%，其许多生物学特性和基底细胞样型乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，是一高度异质性肿瘤。TNBC因缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的优选治疗方案，仍以化疗作为其传统治疗方式。近年来，针对TNBC分子靶向药物的研究，包括表皮生长因子受体（EGFR）抗体类、小分子单靶点及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类、抗血管生成[血管内皮生长因子（VEGF）抗体]类以及作用于细胞增殖和DNA修复的关键酶[如多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1（PARP1）]的药物等均未取得突破性进展，难以从根本上改善这一高度侵袭性乳腺癌亚型的临床治疗。

　　MPDL3280A是一种基因工程的单克隆抗体，通过与PD-L1配体结合阻断PD-1 活化，同时抗体修饰以防止诱导抗体依赖性细胞毒（ADCC）和补体依赖的细胞毒（CDC）效应。通过抑制这些PD-L1和其受体PD-1、B7.1的相互作用可以增强T细胞启动和恢复T细胞的抗肿瘤活性。此外，MPDL3280A保留了PD-L2 / PD-1相互作用的完整性，从而维持机体免疫稳态和防止潜在的自身免疫性疾病。MPDL3280A已被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗膀胱癌和非小细胞肺癌的突破疗法。一项随机Ⅲ期临床研究正在进行当中，将评估MPDL3280A联合白蛋白紫杉醇用于转移性TNBC的一线治疗的临床疗效。我们拭目以待，希望TNBC免疫治疗领域能够异军突起，从而为TNBC的临床治疗提供更多新数据，从根本上改善患者的预后。