贝伐珠单抗（安维汀）在转移性结直肠癌（mCRC）外科领域的应用越来越广泛，使更多患者获益。继2012年3月17日第一届中国抗癌协会（CACA）胃肠外科高端专家对话会议成功召开后，为了支持临床肿瘤外科的进一步交流和发展， CACA与上海罗氏制药有限公司在青岛合办了第二届胃肠外科专家高端对话会议。此次会议由北京大学肿瘤医院顾晋教授和中山大学附属肿瘤医院万德森教授共同担任大会主席，多位国内知名胃肠肿瘤专家汇聚一堂，就结直肠癌肝转移转化治疗进行了经验分享。

　　mCRC肝转移手术标准变迁和转化治疗进展

　　大会伊始，中山大学附属肿瘤医院潘志忠教授指出，肝转移灶切除目前仍是结直肠癌肝转移患者获得治愈的唯一机会，但临床约80%~90%的肝转移灶为初始不可切除。因此，研究者需要不断探索能提高肝转移灶切除率的策略。

　　随着手术技术的提高及围手术期支持系统的发展等，结直肠癌肝转移的手术切除标准也发生了改变，从过去基于“切除部分”（如转移灶数目、转移灶大小和肝外转移）的标准，演变为目前主要基于“保留部分”（R0切除及足够的残余肝功能）的新标准，使部分既往不符合可切除标准的患者被划分为可切除，提高了手术切除率，提供了治愈的机会。

　　此外，采用转化治疗也可使约10%~30%初始不可切除的肝转移患者转化为可手术，从而获得长期生存的可能。研究显示，肝转移灶的切除率与转化性治疗的有效率呈正相关，而转化方案从单药化疗到双药化疗，再到三药化疗，从单纯化疗发展到联合靶向药物，进一步提高了其对结直肠癌肝转移的有效率和R0切除率，并最终使更多患者总生存（OS）获益。

　　转化治疗方案的合理靶向药物选择

　　目前用于结直肠癌肝转移转化治疗的靶向药物主要有以血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂为代表的贝伐珠单抗和以表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂为代表的西妥昔单抗。针对如何对结直肠癌肝转移转化治疗的靶向药物进行合理选择，北京大学肿瘤医院李明教授认为应从患者个体情况出发，综合考虑生物标志物状态、整体治疗理念、药物安全性和靶向药物对化疗诱导的肝损伤的保护作用。

　　CELIM研究等已显示，西妥昔单抗联合化疗作为转化方案时，对于KRAS野生型肝转移患者的客观缓解率（ORR）达70%，但对KRAS突变型者的ORR有限，仅41%。而贝伐珠单抗精确抑制VEGF，疗效不受KRAS基因状态影响，GONO研究显示其联合化疗对KRAS野生型和突变型肝转移患者均有效，ORR分别达82%和71%。对于结直肠癌肝转移患者，如果转化性治疗后仍达不到可切除标准，就需转为以延长OS为目的的姑息性治疗。而在mCRC一线治疗方案中，多项Ⅲ期及观察性研究如NO16966、AVF2107g、ARIES等显示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础方案均有生存获益；而COIN、NORDIC Ⅶ等研究显示，西妥昔单抗与含奥沙利铂方案联合并不能给KRAS野生型mCRC患者带来OS获益。此外，靶向药物的安全性同样是转化治疗药物选择的重要考虑因素。临床研究已显示贝伐珠单抗相关不良反应明确，临床应用贝伐珠单抗转化治疗时，应注意正确选择患者，并在手术前后停用贝伐珠单抗不少于28天，这样可有效避免或减少手术相关并发症如出血、伤口愈合并发症等的发生。EGFR抑制剂的主要不良反应为腹泻和皮肤毒性，临床应注意监测严重输液反应。在化疗诱导的肝损伤方面，近年来的研究显示贝伐珠单抗联合化疗可减少化疗相关肝脏损伤，而西妥昔单抗目前尚无相关报道。

　　综合上述因素可见，临床应针对患者的个体情况，从整体治疗观念出发，合理选择合适的靶向药物，使更多患者转化为可切除，并使转化治疗未达手术标准的患者获得更长的生存。

　　结直肠癌肝转移转化治疗方案选择路径解读

　　针对结直肠癌肝转移转化治疗方案选择，湖北省肿瘤医院张克亮教授、重庆医科大学附属第一医院程勇教授和山东省立医院刘洪俊教授分别从奥沙利铂方案联合靶向药物、伊立替康方案联合靶向药物、三药方案联合靶向药物的三个角度对转化治疗方案选择推荐路径进行了解读，一致认为在选择治疗药物时，需要具备整体治疗理念，在制定治疗计划时应事先计划好在转化治疗后病情出现好转、稳定或进展情况下的整体治疗方案。本文选择奥沙利铂方案联合靶向药物推荐路径为代表以图显示。

　　需要注意的是，鉴于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会最新公布的贝伐珠单抗跨线治疗研究（TML研究），mCRC一线治疗进展后可保留贝伐珠单抗持续应用；但西妥昔单抗不具有跨线治疗研究证据，进展后不推荐保留西妥昔单抗持续应用。对于极少数已接受强化化疗并可再次承受强化疗、本人有强烈意愿的患者，临床可进行更为激进的治疗尝试，提出了二次转化的概念，可采用含奥沙利铂方案联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗，也可采用含伊立替康方案联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗。考虑到含奥沙利铂方案联合西妥昔单抗在mCRC一线治疗时不能显著延长OS，因此临床应用时医生应确认如转化治疗不成功，原方案是否适用于姑息一线治疗。应用三药化疗方案（FOLFOXIRI）联合靶向药物进行转化治疗，要考虑患者是否可以继续耐受三药化疗，如果不能耐受，可考虑应用双药化疗方案联合靶向药物或加入临床试验。

　　通过病例探讨结直肠癌肝转移的转化治疗

　　会议上，复旦大学附属中山医院许剑民教授结合1例贝伐珠单抗转化治疗的成功病例，同与会者交流了结直肠癌肝转移转化治疗的经验，具体病例见下。

　　病史简介 患者男性，49岁，一般情况良好，2011年7月因“大便性状改变2年余，血便3个月”确诊为直肠癌肝转移（cT3NxM1），肝转移灶初始不可切除。入院给予直肠癌根治术，病理为溃疡型腺癌，pT4aN2bM1a，KRAS突变型。术后于2011年8月开始化疗（mFOLFOX6方案）联合贝伐珠单抗治疗，至2012年2月时，因患者出现鼻衄，继续化疗而停用贝伐珠单抗。至2012年3月磁共振成像（MRI）检测示肝转移灶全部消失，遂给予口服卡培他滨继续化疗至2012年7月，患者出现肝左叶新发转移，给予肝左外叶切除+肝V段部分切除术，患者术后恢复良好。

　　病例解析 该例患者肝转移灶初始不可切除，KRAS突变型。经过多学科协作组（MDT）专家讨论后认为采用双药或三药化疗方案联合贝伐珠单抗进行转化治疗是可行的。该病例选用双药化疗联合贝伐珠单抗转化治疗，使肝转移灶明显缩小，最后进行了肝切除术治疗。虽然治疗过程中，患者因出现鼻衄而停用贝伐珠单抗，但疗效评价较佳。因此给予该例患者联合贝伐珠单抗的转化治疗方案是合理和正确的，并最终为患者带来了临床获益。

　　除上述直肠癌肝转移转化治疗的典型病例外，中山大学附属肿瘤医院丁培荣教授还介绍了1例结肠癌术后左锁骨、腹腔干旁多发淋巴结转移患者。该例患者接受贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（mFOLFOX6）方案化疗12个周期后，疗效达部分缓解（PR），后续采用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，疗效为疾病稳定（SD），目前无进展生存（PFS）达14个月，提示贝伐珠单抗联合化疗对少见转移部位的mCRC也有良好疗效。

　　会议期间，与会专家对贝伐珠单抗在伴肝转移mCRC领域中的应用进行了深入讨论，对贝伐珠单抗联合各种化疗方案均可获得高缓解率和高转化率，且获益不受KRAS状态影响等优势给予了充分肯定，一致认为贝伐珠单抗是一个适用性非常强的靶向药物，其用于mCRC的治疗符合整体治疗理念，也适用于转化治疗后的各种转归。