131I难治性分化型甲状腺癌靶向治疗进展

       【专家简介】 陈立波，副主任医师，副教授，硕士生导师。核医学科、核医学研究室副主任。中国临床肿瘤学会(CSCO)甲状腺癌专家 委员会副主任委员。

        近年来，伴随甲状腺癌分子病理学的研究进展，一系列针对DTC 复发、转移、失分化、血管生成等信号通路上多种激酶(靶点)的抑制剂在治疗进展性RR-DTC 中取得了不错的效果，且接受治疗的患者对药物表现出良好的耐受性。诸多临床试验和荟萃分析的结果让我们看到了治疗RR-DTC 的曙光，并一度成为该领域的关注焦点。本文将从临床角度对RR-DTC 分子靶向治疗最新的主要研究成果进行综述。

        索拉非尼

        一项针对索拉非尼治疗甲状腺癌的荟萃分析在总结了7 项Ⅱ期临床研究结果后发现，共计219 例患者中21%为PR，60%为SD，20%为PD，平均无进展生存(PFS)期达18 个月。索拉非尼也是RR-DTC 分子靶向治疗领域内第一个完成全球多中心随机对照Ⅲ 期临床试验(DECISION 研究)的药物。研究发现，与安慰剂相比，索拉非尼可延长PFS 期多达5 个月，显著改善患者生存。这一结果提示，作为一种新的治疗选择，索拉非尼在局部晚期和转移性RR-DTC 的治疗中具有良好的应用潜力。美国食品药品管理局(FDA)于2013 年11 月22 日增加了该药物的适应证，批准其用于治疗进展期RR-DTC。随后，欧洲药品管理局(EMA)(2014 年5 月23 日)、日本(2014 年6 月20 日)也相继批准该药物用于晚期或转移性进展期RR-DTC这一新的适应证。

        在剂量选择上，大多数临床试验采用每天2 次、每次400 mg 口服的用法。针对国外研究者发现药物副作用发生率高并根据副作用严重程度进行剂量调整的相关报道，我们率先发表了应用低剂量(每天2 次、每次200 mg)索拉非尼治疗RR-DTC 的研究结果。研究发现该方法也获得了良好的疗效，且副作用相对较轻，有助于提高患者的依从性并降低医疗费用。同时，研究还证实了在接受索拉非尼治疗的RR-DTC 患者中血清甲状腺球蛋白(Tg)水平的变化和既往实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价结果的相关性，提出根据Tg 水平进行疗效评价的可能性，为甲状腺癌分子靶向治疗的疗效评价提供了新的手段。

        索拉非尼常见不良反应包括手足综合征、腹泻、皮疹、疲乏、体重减轻、高血压、食欲减退等，通常发生在治疗早期。如果患者度过了治疗初期最容易发生不良反应的前8~12 周，其维持治疗就相对容易得多。治疗过程中需要对副作用进行客观评价和适当处理。对1~2 级副作用可予对症处理，但对3~4 级副作用则需要密切观察，必要时可减量服用或暂停服用。

        针对索拉非尼治疗失败，最近《临床内分泌与代谢杂志》(J ClinEndocrinol Metab)发表了有关补救治疗的初步研究结果。研究者将64 例患者分为两组，其中35 例只接受索拉非尼治疗，25 例接受索拉非尼和索拉非尼治疗失败后的其他补救治疗，后者包括舒尼替尼(4 例)、帕唑帕尼(3例)、卡博替尼(4 例)、乐伐替尼(3 例)和维罗非尼(4 例)。64 例患者的平均总生存(OS)期为37 个月，接受补救治疗组和只接受索拉非尼治疗组的平均OS 期分别为58 个月和28 个月(P =0.013)，平均PFS 期分别为7.4 个月和11.4 个月。结果表明，尽管机制相近，索拉非尼治疗失败的患者依然可以尝试接受其他补救治疗。

        帕唑帕尼(Pazopanib)

        由美国国立癌症研究所(NCI)资助的一项帕唑帕尼单药多中心Ⅱ期临床试验发现，37例DTC 患者中滤泡状癌(FTC)的治疗反应率最高(73%)，其次为嗜酸细胞性肿瘤(HTC)(45%)和乳头状癌(PTC)(33%)。1 年的PFS率和OS 率分别为47%和81%。其中，12 例患者因转氨酶升高、高血压、蛋白尿、咳嗽或腹痛等需要药物减量至每天600 mg，4 例患者因188体育平台论坛 黏膜炎、出血、188体育平台论坛 疼痛、恶心或结肠炎症减至每天400 mg，2 例患者因为严重的出血事件而停药。

        然而，一项针对未分化甲状腺癌(ATC)患者的Ⅱ期临床试验却传来令人失望的消息，15例患者中无1 例表现出明确的疗效。作者只能得出这样的结论，“ 帕唑帕尼单独使用可能疗效甚微，也许应该与其他药物联合应用。”目前，一项紫杉醇与帕唑帕尼联合使用与安慰剂对比的多中心Ⅱ期临床试验已进入招募患者阶段。

        乐伐替尼(Lenvatinib)

        从2008 年10 月到2010 年2 月，58 名RR-DTC(其中PTC 占74%)患者被招募进入乐伐替尼多中心开放Ⅱ期临床试验。所有患者的口服剂量为每天24 mg，平均服药时间为405 天，平均随访时间为14 个月。研究发现，PR 和SD 的比例分别为59%和36%，PFS 期为13.3 个月。最常见的不良反应有高血压、蛋白尿、体重减轻、腹泻和疲乏。39%的患者因此而减量，29%停药。2014 年2 月，制药公司宣布乐伐替尼的Ⅲ期临床研究达到了主要研究终点，乐伐替尼组的中位PFS 为18.3 个月，而安慰剂组为3.6 个月，与安慰剂组相比，乐伐替尼组RR-DTC 患者的PFS 明显延长;乐伐替尼组和安慰剂组的客观反应率分别为65%和2%;两组OS 期没有显著差异。根据这一临床研究，该公司2014 年向美国、欧洲、日本的卫生机构申请上市许可。据悉，FDA 已于2015年2 月13 日批准乐伐替尼用于治疗RR-DTC，EMA 表示将给予其优先审查资格。此前，FDA(2013 年2 月)、日本厚生劳动部(2012 年8月)、EMA(2013 年5 月)曾先后授予乐伐替尼孤儿药认定。

        苏尼替尼(Sunitinib)

        苏尼替尼治疗氟代脱氧葡萄糖(FDG)摄取阳性的RR-DTC 和MTC 的Ⅱ期临床试验已经发布结果。患者接受每天37.5 mg 的连续治疗。在33 例可评价疗效的患者中，11 例(33.3%)患者表现为客观有效，其中1 例为CR，10 例为PR;16 例(48.5%)患者为SD，6 例(18.2%)患者为PD。平均PFS 期为12.8 个月。22 例患者在接受治疗后1 周再次进行了FDG- 正电子发射体层摄影(PET)，根据RECIST，反应组、SD 组和PD 组的平均标准摄取值(SUV)改变量分别为-11.7%、-13.9%和8.6%(P =0.03)。最常见的不良反应包括疲乏(11%)、中性粒细胞减少(34%)、手足皮肤反应(17%)、腹泻(17%)和白细胞减少(31%)。

        司美替尼(Selumetinib)

        2012 年一项多中心开放Ⅱ期临床试验评价了司美替尼对于进展性RR-DTC 的有效性、安全性和耐受性。结果显示，1 例(3%)为客观有效，21 例(63.7%)为SD，11 例(33.3%)为PD，平均PFS 期为8.25 个月。最常见的不良反应包括皮疹、疲乏、腹泻和外周水肿。

        2013 年《新英格兰医学杂志》(N Engl JMed)发表了司美替尼使RR-DTC 摄碘量增加且达到临床治疗有效性的文章。研究还同时发现司美替尼在RAS 突变患者中疗效更为显著。20 例可进行疗效评估的患者中，12 例患者出现病灶对131I 的摄取增加，其中包括BRAF突变患者4 例(44.4%)，NRAS 突变患者5 例(100%)。12 例患者中，8 例患者病灶摄碘量达到了碘治疗阈值，其中包含了所有NRAS 突变阳性的患者。该8 例患者在接受131I 治疗后，5 例表现为PD，3 例为SD。研究未发现3级以上的不良反应。

        总结与展望

        随着全球范围内甲状腺癌发病率的持续快速上升，手术、131I 及促甲状腺激素(TSH)抑制等常规治疗手段无效或存在禁忌，且病情呈现进展的局部晚期或转移性DTC 患者数量不可避免地增加，临床迫切需要有效的治疗手段。研究表明，以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂具有良好的疗效和安全性，有望在未来得到更为广泛的临床应用。同时，我们应该清醒地看到，与其他类型的肿瘤相比，甲状腺癌的分子靶向治疗研究才刚刚起步，积累的数据还十分有限，许多问题尚待解决。例如，靶向治疗对总体生存率的影响究竟如何? 如何选择靶向治疗的最佳时机? 靶向药物应该单独使用还是联合应用? 靶向治疗能否恢复肿瘤对碘的敏感性? 能否针对甲状腺癌的基因突变类型或其他分子标志物优化药物选择?只有开展更多的基础和临床研究，我们才能客观地回答这些实际问题。