美国甲状腺学会(ATA)2015年版甲状腺髓样癌指南解读

        2007年ATA组织临床及基础医学专家，对公开发表的关于甲状腺髓样癌文献进行系统回顾，提出了基于循证医学指南——《美国甲状腺学会：甲状腺髓样癌的处理》。该指南发表在ATA官方杂志《Thyroid》2009年第6期，其对临床医生在甲状腺髓样癌的诊治上有重要的指导意义。时隔6年，ATA对2009年版指南进行了第一次修订。此次修订更新了近年来甲状腺髓样癌在内分泌学、伦理学、遗传性、分子生物学、肿瘤学、病理学、儿科学、核医学、放射治疗学及金宝搏版本 方面进展，内容详实，提出67条建议。

        2012年中华医学会发布了我国第一版《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》。但对于甲状腺髓样癌，我国各诊疗中心诊疗标准不甚统一，至今未制定符合我国国情的髓样癌诊治指南。通过本次对美国甲状腺学会《修订版ATA甲状腺髓样癌处理指南》(以下简称《指南》)的解读，我们对指南中诊治流程的更新结合我国国情进行阐述，以期为我国相关专业的医生提供参考。

        本次《指南》根据2009年的指南进行系统性更新，主要更新内容如下：①将遗传性甲状腺髓样癌的诊疗程序融入整体，不再单独排列;②对遗传性髓样癌的分型，危险度分级及相应处理进行较大改动;③多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2)综合征、肾上腺嗜铬细胞瘤(PHEO)及甲状旁腺功能亢进(HPTH)的筛查时间改变及具体细节有所补充及更新;④诊断部分新增“病理学检查”、“细胞学检查”等;⑤更加强调了血清降钙素(Ctn)及癌胚抗原(CEA)检测在肿瘤诊断、治疗、预后的作用;⑥预后因素增加了患者发病年龄及淋巴结转移个数;⑦新增晚期靶向药物凡他尼布、卡博替尼的研究结果。

        遗传性髓样癌的危险度分级、分型及相应处理的改动

        危险度分级更新2009年的ATA指南将遗传性甲状腺髓样癌中不同的RET基因突变定义为A、B、C、D4个等级，从A到D级肿瘤的恶性度增高。然而，同一时期第7届国际MEN协作组、北美神经内分泌肿瘤协会、美国国立综合癌症网络(NCCN)3个组织发布的指南将遗传性髓样癌的危险度定义为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级或“高”、“更高”、“最高”。因此，修订版的ATA指南建议将D级突变更新为“最高危”(highestrisk)，将C级突变更新为“高危”(highrisk)，将A及B级突变合并更新为“中危”(moderaterisk)。ATA最高危包括了MEN2B及M918T密码子突变患者，ATA高危包括C634密码子突变患者，ATA中危包括除M918T及C634密码子突变的其他RET基因突变患者。

        MEN2综合征的再分类

        新版指南延续了MEN2综合征的两大分类：MEN2A及MEN2B，其中MEN2A约占95%。以往认为仅家族性甲状腺髓样癌(FMTC)为MEN2A的一种特殊类型，而新指南将MEN2A的内容进行了重新细分，将其分为4个变种：经典型MEN2A、伴随皮肤苔藓淀粉样变(CLA)的MEN2A、伴随先天性巨结肠(HD)的MEN2A及FMTC。

        经典型MEN2A在MEN2A中最为常见，表现为甲状腺髓样癌，及少数患者的PHEO及甲状旁腺亢进(HPTH)。除甲状腺髓样癌外，嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的临床表现外显性因不同基因及不同家系均有差异。伴随皮肤苔藓淀粉样变的MEN2A几乎均发生在C634密码子突变，典型的皮肤苔藓淀粉样变临床表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损并瘙痒。伴随先天性巨结肠的MEN2A，一般为RET基因10号外显子的点突变所致，约占MEN2A的7%。FMTC指家族中除MTC外无嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的表达

        MEN2B综合征除MTC及嗜铬细胞瘤外还表现为特征性外貌、眼部异常、骨骼畸形及消化道节细胞神经瘤病，消化道梗阻的临床表现。MEN2B中95%的患者为16号外显子M918T突变，不足5%的患者为15号外显子A883突变，亦有少见的804密码子串联突变报道。新指南提出75%的MEN2B为散发病变，即新生突变者，25%患者为家族性发病。这可能是因为M918T突变为致死性突变，MEN2B常常幼年期发病又无法治愈的缘故。