TKI年代的难治性胃肠间质瘤治疗

专家简介：詹文华教授，主任医师，博士生导师，中山大学附属第一医院前院长和胃肠外科首席专家，中华医学会外科分会胃肠 组前组长。

过去对于复发转移的难治性胃肠间质瘤（GIST）的推荐治疗是二线或三线靶向治疗、参加临床试验治疗、最佳支持疗法等3种。由于病例较少，目前有关难治性GIST 患者的处理和治疗尚缺乏随机对照研究证据，故处理意见尚未达成共识。

难治性GIST主要是指GIST广泛腹腔内复发、转移和播散，其特征是不少患者接受过多次手术，单个或多个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药比较常见，部分患者腹膜和大网膜有大量大小不等转移结节产生大量腹水，瘤体液化出血比较常见，体能行为状态相对较佳，患者带瘤生存期相对较长。广义的难治性GIST 还包括生长在胃肠道特殊部位如十二指肠、直肠下段和食管等部位的初发间质瘤，这些部位的间质瘤可能需要进行胰十二指肠切除、腹会阴切除手术后结肠造口及开胸等创伤性较大或可能造成患者重要生理功能缺失等的手术，因此这些间质瘤即使在初诊阶段，仍被视为难治性间质瘤。

历史上，在GIST 被误称为“ 平滑肌肉瘤”的靶向治疗前的年代，手术是唯一治疗手段，部分患者可获得一定疗效。我院1978年收治1例胃巨大“平滑肌肉瘤”男性患者，该患者在40 岁时首次接受根治性肉瘤切除术，在此后的17年间接受8次手术，分别切除肝、腹腔和腹壁复发性肿物，在1995年的最后一次手术时只能施行腹部开、关手术，术后次年死于肿瘤复发。2006年，我们对原手术切除标本进行了免疫组化检测，结果显示CD117阳性，诊断修正为胃GIST多次复发转移。本例治疗经历提示，手术治疗复发性GIST 在部分患者可能获得较长的生存获益。本世纪初，GIST进入靶向治疗年代，复发性GIST治疗策略调整为以靶向治疗为主，手术治疗退居为次要地位。

基因分型是难治性GIST 不可或缺的检查，应该常规进行。除非耐药或不耐受，否则维持TKI 治疗仍是基本的治疗，有些病例在巨大瘤荷时接受TKI 治疗似乎无明显获益，当绝大部分瘤荷被切除后，TKI 治疗可获得一定时期的低瘤荷状态，生活质量也有所改善。

当难治性GIST 患者有明显瘤荷存在时，是否选择手术治疗要视患者的具体情况而定，以下是考虑手术治疗的指征：①患者肿瘤引起的不适症状明显；②肿瘤致胃肠、胆道或尿路梗阻；③肿瘤溃破导致消化道或腹腔出血；④瘤体液化腔与消化道相通成瘘特别有明显的感染征象；⑤瘤体破裂导致消化道穿孔；⑥肿瘤自发性破裂；⑦大量腹水，体能行为状态欠佳。当患者的出血量大或出现穿孔性弥漫性腹膜炎时需要紧急手术。对于无上述情况的患者，可不积极主动进行手术干预。

此外，患者的体能行为状态是施行手术的重要指标，当患者体能行为状态为Karnofsky 评分≥ 60% 或ECOG 评分≤ 2时，手术治疗的安全性较高。

难治性GIST手术一般比较复杂，由于往往有两次或以上的手术病史，因此必须充分估计手术的风险和可能出现的并发症，术前要特别注意履行知情同意工作。术前通过多学科评估，了解手术否能切除主要病灶、是否涉及脏器切除及重建、肿瘤是否侵犯大血管。术前备血不少于2000 ml，如果患者的手术与肾脏关系密切者，手术前应行分肾功能检查，供选择单肾切除指征时参考。必要时术前放置单侧或双侧输尿管支架。

手术的关键是主要瘤灶的切除，R0切除的可能性较小，R1或R2切除比较可行，手术尽量移除肉眼所见的病灶，明显的大网膜转移患者往往有大量腹水，需一并切除大网膜。肠系膜上动静脉、髂血管受侵犯时，不宜强行剥离血管，可在血管周围组织留置少许肿瘤组织，确有必要切除时，可与血管外科或器官移植科合作完成手术。

对于十二指肠、直肠下段和食管等特殊部位的间质瘤，原则上尽量在开始关键性治疗之前获取活检组织，进行病理学诊断。低位直肠间质瘤可经肛门在腔内超声引导下或直接穿刺活检，其阳性率极高。十二指肠间质瘤如有瘤体黏膜面溃疡或有消化道出血病史患者，内镜（胃镜或十二指肠镜）活检也往往可获得阳性结果，否则只能通过内镜细针穿刺取得活检组织或细胞，建议由经验丰富的内镜超声医生施行。

当这些特殊部位的间质瘤组织学诊断成立，如果瘤体过大，可考虑术前行伊马替尼辅助治疗，待瘤体缩小后行手术切除，也可降低手术造成瘤体破裂的风险。十二指肠间质瘤切除有3种手术方式可供选择：其一是局部切除，适用于瘤体与肠壁相连范围较小的患者；其二是十二指肠节段切除吻合手术，适用于十二指肠横部或空肠起始段的间质瘤患者，也需要注意避免吻合口狭窄；其三是不能采用上述两种手术方式时，可考虑胰头十二指肠切除术。由于十二指肠间质瘤不易引起胰胆管梗阻，此类患者的胰胆管往往扩张不明显，胰腺组织也比较软脆，术后胰肠或胰胃吻合口瘘发生率较高，为降低瘘的发生率，要求胰腺待吻合的断端游离得当，吻合牢靠，并将胃管插至胰肠吻合口附近的肠腔内，位于胃腔的胃管节段应加剪侧孔，以便术后胃液、胰液、胆汁和肠液得到充分的引流。

液化巨块型GIST有时与消化道特别是胃壁贴近时，可采用内镜下行瘤囊胃内瘘成形术，原理与内镜下胰腺假性囊肿治疗相似，使过于巨大的囊性瘤体缩小，减轻压迫症状。我们有1例患者在穿刺成功后短期内上腹饱胀症状明显改善。对于贴近腹壁的巨大囊性瘤体，是否可在超声引导下穿刺置管外引流值得探讨。

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