胃肠间质瘤靶向治疗及进展
专家简介:王雅杰,主任医师,教授,博士生导师,第二军医大学附属长海医院肿瘤科主任。先后承担国家自然科学基金、上海市科委的重大医学项目等研究课题。
胃肠道间质瘤(GIST)于1983 年由Mazur和Clark 等首次提出,直至1998 年Hirota 等(Science1998,279:577) 发现GIST 细胞具有卡哈尔(Cajal)细胞的特性,且KIT 原癌基因获得性功能突变是GIST 发生的主要原因之后,才开始有针对性地开发GIST 的靶向治疗药物。2001年,Joensuu 等报告了首例晚期GIST 受试者接受分子靶向药物甲磺酸伊马替尼(简称伊马替尼)治疗有效,2002 年美国食品与药物管理局(FDA)正式批准伊马替尼作为GIST 的标准用药,开创了GIST 的分子靶向治疗新时代。
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗复发转移/不可切除GIST
伊马替尼
伊马替尼是首个被批准用于复发转移/不可切除GIST治疗的TKI药物,一系列的随机对照研究结果显示其临床获益率可达84%,中位无进展生存(PFS)期可达24~26个月,中位总生存(OS)期近5 年,而多达25%的患者存活超过9 年(Ther Adv Med Oncol 2014,6:115),与以往包括化疗在内综合治疗的中位29 个月的OS 相比,是晚期GIST 药物治疗的里程碑式跨越。
舒尼替尼
对于疾病进展或者不能耐受高剂量伊马替尼的患者,苹果酸舒尼替尼(简称舒尼替尼)与安慰剂对比的Ⅲ期临床研究显示,舒尼替尼可显著提高患者PFS 期,且亚组分析显示,KIT 外显子9 突变和野生型患者的效果好于KIT 外显子11 突变者(Lancet 2006,368:1329)。对于KIT外显子9突变患者伊马替尼400 mg/d出现疾病进展时,是应该首选增加伊马替尼剂量至600~800 mg/d,还是选择舒尼替尼治疗,目前尚无头对头的临床研究,期待今后会有这样的头对头研究以指导KIT外显子9突变患者的治疗。
尼洛替尼
对于伊马替尼和舒尼替尼均治疗失败的晚期GIST患者,2012年公布的尼洛替尼(nilotinib)的三线治疗结果令人失望。尼洛替尼是一种Bcr-Abl、KIT 和PDGFR 酪氨酸激酶抑制剂,作用机制与伊马替尼相似。在临床前期及Ⅰ~Ⅱ期临床试验中显示出其对伊马替尼耐药的KIT外显子11和13或17的双重突变有效,且其药代动力学也显示出比伊马替尼更优的特性。但在一项入组了248例对于伊马替尼和舒尼替尼均治疗失败的晚期GIST 患者的Ⅲ期临床研究(ENESTg3)中,并未显示出尼洛替尼比最佳支持组有更长的患者生存。接下来作为一线的Ⅲ期临床研究(ENESTgl)也未能得到预期结果,因而尼洛替尼没有获批准GIST的适应证(Ann Oncol2012,23:1680)。
瑞格非尼(regorafenib)
瑞格非尼为多靶点激酶抑制剂,能够阻断促进肿瘤生长的多种酶,其作用机制包括抗肿瘤血管生成、直接抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤微环境调节,其作为三线靶向治疗药物,可显著延长伊马替尼和舒尼替尼均治疗失败的晚期GIST患者的PFS期并显著改善OS。2013年,美国食品与药物管理局(FDA)已批准瑞格非尼用于复发转移/不可切除GIST的三线治疗。
普纳替尼(ponatinib)
口服TKI 普纳替尼(ponatinib)在一项治疗至少一种TKI治疗失败后转移/无法切除的GIST患者的Ⅱ期临床研究中显示出很好的疗效。我们期待更多的Ⅲ期研究结果对此加以验证。
非TKI 治疗复发转移/不可切除GIST
在TKI 基础上联合其它信号通路的抑制剂,是TKI 治疗耐药或逆转TKI 耐药的策略。Pl3K/AKT/mTOR 是受体络氨酸激酶作用点的下游重要的信号通路。在野生型GIST 中,mTOR激活比例可高达73.9%,远高于KIT 突变者的38.4%,因此,mTOR 通路激活可能是野生型GIST 耐药的机制之一。mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)联合伊马替尼治疗伊马替尼治疗后进展,或伊马替尼、舒尼替尼治疗均进展的二线和三线的Ⅱ期临床研究显示,服用依维莫司2.5mg/d 联合伊马替尼600 mg/d,观察终点为4个月的PFS率,结果表明,作为二线和三线治疗,两组患者4个月PFS率分别为17% 和37%;中位PFS期分别为1.9个月和3.5个月,中位OS期分别为14.9个月和10.7个月,有进一步探索的价值。
伊马替尼在GIST 辅助治疗的研究进展
ACOSOG Z9001 研究奠定了伊马替尼在肿瘤直径>3 cm 患者中的辅助治疗地位。与安慰剂组相比,术后给予1年的400 mg/d伊马替尼治疗可使术后1年的复发风险降低65%,5年的复发风险降低40%。然而,由于安慰剂组复发后可接受伊马替尼的治疗,致使两组间的OS 相似。接下来的SSGXVIII研究则比较了术后高危患者接受1 年和3 年伊马替尼治疗的结果。研究显示,1年治疗和3年治疗的3年无复发生存率分别为86.6%和60.1%;5 年无复发生存率分别为65.6%和47.9%,均有显著的统计学差异。然而,通过解析上述结果我们仍然可以看到,即便接受3年的伊马替尼治疗辅助治疗,高危组仍有近35%患者出现疾病复发,提示继续延长治疗可能会带来更好的疾病控制。为此,一项非随机、开放、多中心的PERSIST-5 Ⅱ期研究,将≥2 cm原发GIST(任何部位)且核分裂像≥5/50高倍视野(HPF)或≥5 cm原发非胃GIST的术后患者,给予5 年伊马替尼辅助治疗,以分析其PFS和OS。该研究已于2010年启动,期待其结果的公布。
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2014年9月17日-9月21日